阿瓦斯汀詳細信息

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信息說明
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所有名稱:阿瓦斯汀 | 阿瓦斯丁 | 貝伐單抗 | 貝伐珠單抗 | 安維汀 Bevacizumab (Avastin?)

貝伐珠單抗|阿瓦斯汀|安維汀是一種重組的人類單克隆IgG1抗體,通過抑制人類血管內皮生長因子的生物學活性而起作用。

  • 品牌:AVASTIN
  • 結構:針劑
  • 單位:100 MG*4ml
  • 價格:詳詢客服
  • 注:本網站任何關于藥品使用的建議僅供參考,不能替代醫囑

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    簡要說明書

    說明書
    藥物: 阿瓦斯汀|貝伐珠單抗|貝伐單抗|安維汀Bevacizumab (Avastin®)
    印度官方價格參考:
    29424盧比(約2942元人民幣)
    中國上市情況: 阿瓦斯汀已上市
    靶點: 阿瓦斯汀靶點VEGF
    治療: 2011年11月18日阿瓦斯汀被FDA撤銷其用于乳腺癌治療的許可,但阿瓦斯汀仍用可于結腸癌、肺癌、腎癌和腦癌的治療
    參考用法用量: 首次應用阿瓦斯汀應在化療后靜脈輸注90分鐘以上。如果第一次輸注阿瓦斯汀耐受良好,第二次輸注阿瓦斯汀可為60分種以上。如果60分鐘也耐受良好,以后的阿瓦斯汀輸注可控制在30分鐘以上。
    不良反應: 阿瓦斯汀最常見的副作用是:貧血,疼痛,腹痛,頭痛,高血壓,腹瀉,惡心,嘔吐,食欲減退,口腔炎,便秘,上呼吸道感染,鼻衄,呼吸困難,剝脫性皮炎,蛋白尿。最常見的副作用是:貧血,疼痛,腹痛,頭痛,高血壓,腹瀉,惡心,嘔吐,食欲減退,口腔炎,便秘,上呼吸道感染,鼻衄,呼吸困難,剝脫性皮炎,蛋白尿。

    阿瓦斯汀簡介

    本頁面提供阿瓦斯汀簡介,如果您在閱讀瀏覽過程中遇到問題或發現錯誤信息,您可以向我們提出反饋以及建議,我們會第一時間進行資料修正。

    一、貝伐珠單抗是什么藥?
     

    貝伐單抗是一個重組的人源化IgG1單克隆抗體,可以抑制人血管內皮生長因子(VEGF)的生物活性。VEGF與其受體的相互作用導致血管生成的內皮細胞增殖和新血管形成,貝伐珠單抗可與血管內皮生長因子(VEGF)結合,阻礙VEGF與其受體在內皮細胞表面相互作用,從而減少微血管的生長并抑制腫瘤轉移。
     

    二、哪些患者適合使用貝伐珠單抗?
     

    1. 轉移性結直腸癌(mCRC):
     

    聯合氟尿嘧啶為基礎的化療作為轉移性結直腸癌的一線或二線治療;與氟尿嘧啶+伊立替康/奧沙利鉑聯合作為一線治療后進展的轉移性結直腸癌的二線治療。
     

    2. 非鱗狀非小細胞肺癌(NSCLC) :
     

    合并卡鉑和紫杉醇用于不可切除,局部晚期、復發或轉移性非鱗狀非小細胞肺癌的一線治療。
     

    3. 膠質母細胞瘤:
     

    2.貝伐珠單抗單用作為治療膠質母細胞瘤進展的成人患者貝伐單抗在膠質母細胞瘤中的有效性是基于客觀反應率。
     

    4.轉移性腎細胞癌(MRCC) :聯合干擾素α治療轉移性腎細胞癌。
     

    5.宮頸癌:聯合紫杉醇+順鉑或紫杉醇+拓撲替康
     

    三、貝伐珠單抗怎么用?
     

    推薦劑量:
     

    1. 轉移性結直腸癌(mCRC), 貝伐珠單抗的推薦劑量為:5毫克/公斤或10毫克/公斤,靜脈滴注,每2周一次。
     

    2.非鱗狀非小細胞肺癌(NSCLC), 貝伐珠單抗的推薦劑量為: 15毫克/公斤,每3周一次,與卡鉑+紫杉醇聯用。
     

    3.膠質母細胞瘤,貝伐珠單抗的推薦劑量為:10毫克/公斤,每2周一次。
     

    4.轉移性腎細胞癌(MRCC),貝伐珠單抗的推薦劑量為:10毫克/公斤,每2周一次,聯合干擾素α。
     

    5.宮頸癌,貝伐珠單抗的推薦劑量為:15毫克/公斤,每2周一次,與紫杉醇+順鉑或紫杉醇+拓撲替康聯合使用。
     

    服用方法:
     

    僅靜脈滴注,不作為靜脈推注或丸劑。
     

    治療時間:
     

    患者應繼續治療直至病情惡化或不可接受的毒性。
     

    劑量調整:
     

    不推薦減量使用,出現以下癥狀需考慮停藥:①胃腸穿孔(胃腸道穿孔,有瘺形成,胃腸道、腹腔內膿腫、瘺管形成伴內臟;②傷口裂開、傷口愈合并發癥;③嚴重出血;④嚴重動脈血栓栓塞事件;⑤威脅生命(4級)靜脈血栓栓塞事件,包括肺栓塞;⑥高血壓危象或高血壓腦病;⑦后部可逆性腦病綜合征(PRES);⑧腎病綜合征。


    阿瓦斯汀(貝伐珠單抗)副作用及相應處理

    貝伐珠單抗是一個重組的人源化IgG1單克隆抗體,可以抑制人血管內皮生長因子(VEGF)的生物活性。VEGF與其受體的相互作用導致血管生成的內皮細胞增殖和新血管形成,貝伐單抗可與血管內皮生長因子(VEGF)結合,阻礙VEGF與其受體在內皮細胞表面相互作用,從而減少微血管的生長并抑制腫瘤轉移,達到抑制腫瘤的效果,分子靶向藥物較常規化療藥物具有作用精準,副作用小,效果更好的優點,但若出現副作用,則需要對癥治療,減輕副作用對患者帶來的二次傷害,以下是阿瓦斯汀治療時常見副作用及相應處理方法

    一、不良反應劑量調整
    • 出現以下情況,停止使用貝伐珠單抗

      ①胃腸道穿孔(胃腸道穿孔、胃腸道瘺形成、腹腔膿腫),涉及到內臟瘺形成

      ②需要干預治療的傷口裂開以及傷口愈合并發癥

      ③嚴重出血(例如,需要干預治療)

      ④嚴重動脈血栓事件

      ⑤高血壓危象或高血壓腦病

      ⑥可逆性后部白質腦病綜合征(RPLS)

      ⑦腎病綜合征

    • 如果出現以下狀況,需暫停使用貝伐珠單抗

      ①擇期手術前4周

      ②藥物控制不良的嚴重高血壓

      ③中度到重度的蛋白尿需要進一步評估

      ④嚴重輸液反應

    二、最嚴重不良反應:
    • 一、胃腸道穿孔

      使用貝伐珠單抗的過程中,應警惕胃腸道穿孔的可能性,如果患者出現腹痛,在進行鑒別診斷時應考慮胃腸道穿孔的可能。對于發生了胃腸道穿孔的患者,貝伐珠單抗應永久停用。

      接受化療聯合貝伐珠單抗治療的患者出現嚴重出血或致命性出血,包括咯血、胃腸道出血、中樞神經系統(CNS)出血、鼻出血以及陰道出血的幾率最多增至5倍。出現嚴重出血或者近期曾有咯血的患者 (≥1/2茶匙鮮血) 不應該接受貝伐珠單抗治療。治療中出現NCI-CTC 3級或4級出血的患者應永久停用貝伐珠單抗。時需住院進行胃腸減壓,營養支持治療等

    • 二、出血

      抗腫瘤藥物對血液系統和肝功能的影響可導致凝血障礙,引起出血。貝伐單抗的產品會導致兩種截然不同的出血模式:
      ①輕微出血,通常1級鼻出血;
      ②嚴重的,在某些情況下是致命的出血性事件,包括咯血、胃腸出血、嘔血、中樞神經系統出血等。咯血量超過½ 茶匙的患者停藥,出血嚴重患者需停藥并進行醫療干預,如升血藥或輸血

      ①與腫瘤相關的出血
      使用阿瓦斯汀可能導致患者出現和腫瘤相關的出血,如產生黑便的胃腸道出血等。

      ②皮膚、黏膜出血
      常見的皮膚、黏膜出血為鼻出血。

    • 三、血栓栓塞

      1.動脈血栓栓塞
      使用貝伐珠單抗聯合化療的患者中,可能出現腦血管意外、短暫性腦缺血發作(TIA)和心肌梗死(MI)在內的動脈血栓栓塞事件,對于已經發生了動脈血栓栓塞的患者,應該永久性地停用貝伐珠單抗。有動脈血栓栓塞史或者年齡大于65歲的接受貝伐珠單抗與化療聯合治療的患者,在貝伐珠單抗治療過程中發生動脈血栓栓塞的風險增高。在采用貝伐珠單抗對此類患者進行治療時,應該慎重。

      2.靜脈血栓栓塞
      貝伐珠單抗治療時,患者可能面臨著發生包括肺栓塞在內的靜脈血栓栓塞性事件的風險。如果患者發生了威脅生命 (4級) 的靜脈栓塞事件,包括肺栓塞,應該停用貝伐珠單抗。對于栓塞事件≤3級的患者需要進行密切的監測。

    三、較嚴重不良反應
    • 一、瘺

      在采用貝伐珠單抗治療時,患者發生瘺的風險可能增加,發生了氣管食管(TE)瘺或任何一種4級瘺的患者,應該永久性地停用貝伐珠單抗。發生了其它瘺而繼續使用貝伐珠單抗的信息有限。對發生了胃腸道以外的內瘺的患者,應該考慮停用貝伐珠單抗。

    • 二、手術和傷口愈合并發癥

      使用貝伐珠單抗可能出現傷口愈合及手術并發癥 (包括嚴重及致命的) 的幾率會增加。出現傷口愈合并發癥的患者應暫停貝伐珠單抗直至傷口完全痊愈,預計進行擇期手術時應暫停貝伐珠單抗治療。為了避免出現影響傷口愈合/傷口開裂的風險,在貝伐珠單抗治療停止后和進行擇期手術之間的最適當的間隔時間,目前還沒有定論。手術前至少停藥28天。手術后至少28天及傷口完全恢復之前不能使用貝伐珠單抗。

    • 三、高血壓

      使用貝伐珠單抗治`療的患者中,觀察到高血壓的發生率有所升高,對于有高血壓病史的患者,在開始貝伐珠單抗治療之前,應該對先前所患有的高血壓給予充分的控制。通過口服抗高血壓藥物,例如血管緊張素轉化酶抑制劑、利尿劑和鈣通道阻滯劑可以達到控制目的,在開始貝伐珠單抗治療時血壓尚未控制的患者中,還沒有貝伐珠單抗影響的信息。建議在采用貝伐珠單抗治療的過程中,對血壓進行監測,在大多數病例中,出現高血壓的患者都可以根據個體情況采用標準的抗高血壓治療充分地控制血壓。對于采用抗高血壓治療不能充分控制的明顯高血壓患者,或者發生了高血壓危象或高血壓腦病的患者,應該永久性地停用貝伐珠單抗。

    • 四、可逆性后部白質腦病綜合征(RPLS)

      RPLS是一種罕見的神經學疾患,表現為癲癇發作、頭痛、精神狀態改變、視覺障礙,或者皮層盲,伴有或者不伴有高血壓。RPLS的診斷需要由大腦影像學檢查結果確認,首選核磁共振成像。在發生了RPLS的患者中,雖然遺留神經系統后遺癥,但RPLS癥狀通常在幾天內消失或緩解。建議采用包括控制高血壓在內的特異性對癥治療,同時停用貝伐珠單抗。目前還不了解在先前發生過RPLS的患者中,重新開始貝伐珠單抗治療的安全性。

    • 五、充血性心力衰竭

      患有臨床明顯心血管疾病(如有冠心病史或充血性心力衰竭)或先前曾經患有充血性心力衰竭的患者中,采用貝伐珠單抗治療時應該慎重,發生充血性心力衰竭的高危因素包括患者患有轉移性乳腺癌,并且在此之前接受過蒽環類藥物的治療,或者之前左胸壁接受過放射治療等。如患者不良反應嚴重,需暫停藥物使用,改善癥狀和左心室功能再進行評估是否應該進行治療。

    • 六、中性粒細胞減少癥

      使用阿瓦斯汀聯合某些骨髓毒性化療方案可能導致嚴重的中性粒細胞減少、中性粒細胞減少性發熱或者伴有嚴重中性粒細胞減少的感染,使用時需嚴密進行監測患者粒細胞指標,評估是否使用粒細胞集落刺激因子。

    • 七、蛋白尿

      在貝伐珠單抗臨床試驗中觀察到的蛋白尿與腎臟損傷無關,而且很少有人需要永久性地終止貝伐珠單抗治療。 在采用貝伐珠單抗治療時,具有高血壓病史的患者發生蛋白尿的風險可能加大。有證據表明1級蛋白尿的發生可能與貝伐珠單抗的劑量相關。建議在開始采用貝伐珠單抗治療之前檢測尿蛋白。 在大多數臨床試驗中,當尿蛋白水平≥2g/24小時時,需要推遲貝伐珠單抗治療,直到尿蛋白水平恢復到<2g/24小時,再開始治療。在采用貝伐珠單抗進行治療的患者中,4級蛋白尿 (腎病綜合征) 并不常見。如果出現了4級蛋白尿,就應該永久性地終止貝伐珠單抗治療。

    • 八、超敏反應,輸液反應

      患者可能處于發生輸液反應/超敏反應的高風險。建議應當與所有治療用人源化單抗輸注時一樣,在貝伐珠單抗給藥期間和給藥后密切觀察患者。如發生反應,應中止輸注,并采取適當的治療。全身性預防給藥不能防止此類反應發生。

    • 九、卵巢衰竭/生育力

      貝伐珠單抗可能損害女性生育力。因此,在使用貝伐珠單抗治療前,應告知有潛在生育力的婦女的危害性,在中止貝伐珠單抗治療后,大部分女性的卵巢功能可以恢復。接受貝伐珠單抗治療對生育力的長期影響尚未明確。

    • 十、其余不良反應

      使用阿瓦斯汀可能導致其余不良反應,如脫水,昏厥/嗜睡/頭痛,室上性心動過速,腹瀉/惡心/嘔吐,腸梗阻/阻塞,腹痛/便秘/口腔炎,直腸出血,肌無力/肌痛/關節痛等不良反應,如發生嚴重不良反應,應在專業醫生指導下及時調整用藥劑量或停止治療,應可得到為治療這類反應立即使用的藥物以及應急設備。

    • 十一、特殊人群注意事項

      兒童與青少年:對貝伐珠單抗在兒童和青少年的安全性和有效性尚不明確。
      老年人:在老年人中應用時不需要進行劑量調整。
      腎功能不全:對貝伐珠單抗在腎功能不全患者中應用的安全性和有效性還沒有進行過研究。
      肝功能不全:對貝伐珠單抗在肝功能不全患者中應用的安全性和有效性還沒有進行過研究。

    阿瓦斯汀耐藥

    提供藥品及相關疾病耐藥資料,專業醫學顧問編寫,您可以獲取相關文檔,隨時查閱。

    貝伐珠單抗治療結直腸癌耐藥后的應對策略
     

    貝伐珠單抗是結直腸癌靶向治療的一線用藥方案之一,聯合以5-氟尿嘧啶為基礎的化療適用于轉移性結直腸癌患者的治療。美國藥監局臨床研究顯示,在接受貝伐珠單抗+5-氟尿嘧啶+伊立替康的化療患者中,可延長患者生存期20個月,藥物有效率達45%,平均持續有效時間約為10月,連續用約10月內極少出現耐藥現象,10月后或者患者明顯感覺癥狀加重,需考慮耐藥可能,并調整后續治療。
     

    一.替換其他一線治療方案
     

    ①既往接受過奧沙利鉑為基礎的化療,沒有用過伊立替康的患者,后續治療可用伊立替康為基礎的化療方案。

    ②既往接受過伊立替康為基礎的化療,沒有用過奧沙利鉑的患者,后續治療可用伊立替康為基礎的化療方案。

    ③既往用過氟尿嘧啶沒有用過奧沙利鉑或伊立替康的患者,可用奧沙利鉑為基礎的化療或伊立替康為基礎的化療方案。

    ④KRAS/NRAS野生型患者,可換用納武單抗或派姆單抗治療。
     

    二.替換其他治療方案
     

    既往接受過奧沙利鉑為基礎和伊立替康為基礎的化療,其后續治療可為瑞格非尼,三氟脲苷+地匹福林鹽酸鹽。KRAS/NRAS野生型患者,可換用納武單抗或派姆單抗治療。
     

    三.支持治療
     

    1.不適宜高強度治療的患者,經過一段時間的化療后,功能狀態沒有好轉,可選用最佳支持治療。

    2.既往接受過奧沙利鉑為基礎或/和伊立替康為基礎的化療,后續治療瑞格非尼,三氟脲苷+地匹福林鹽酸鹽,納武單抗或派姆單抗治療也無明顯受益后,可選用最佳支持治療。

    3.既往用過氟尿嘧啶,然后用過奧沙利鉑或/和伊立替康以及其他化療方案后無明顯受益的患者,可選用最佳支持治療。
     

    四.臨床試驗
     

    1.不適宜高強度治療的患者,經過一段時間的化療后,功能狀態沒有好轉,可參加臨床試驗,獲得最新的治療方法。

    2.既往接受過奧沙利鉑為基礎或/和伊立替康為基礎的化療,后續治療瑞格非尼,三氟脲苷+地匹福林鹽酸鹽,納武單抗或派姆單抗治療也無明顯受益后,可參加臨床試驗,獲得最新的治療方法。

    3.既往用過氟尿嘧啶,然后用過奧沙利鉑或/和伊立替康以及其他化療方案后無明顯受益的患者,可參加臨床試驗,獲得最新的治療方法。
     

    貝伐珠單抗治療宮頸癌耐藥后的應對策略

    貝伐珠單抗聯合紫杉醇+順鉑或紫杉醇+拓撲替康可作為復發或轉移宮頸癌的一線用藥,單用可作為宮頸癌的二線治療。在貝伐珠單抗與其他化療藥物聯用時,患者在約16個月內極少出現耐藥,在連續用藥16個月以后或患者明顯感覺癥狀加重,應考慮耐藥的可能,并調整后續治療。
     

    一、換用其他一線聯合方案或可供選擇的一線單藥治療

    復發或轉移宮頸癌的化療方案諸多,選擇合適的治療方案進行治療時應慎重考慮費用和毒性。
     

    二、選用二線治療

    若患者接受一線治療無明顯受益,可嘗試接受二線治療
     

    三、對癥支持治療

    宮頸癌晚期患者,身體無法耐受手術和放化療治療,可選擇對癥支持治療,緩解病人的痛苦,提高生活質量。
     

    四、臨床試驗

    目前臨床研究證實對腫瘤的免疫性全身治療具有很大突破,腫瘤晚期患者可以尋找適合的臨床研究參加臨床試驗,以獲得最新的治療方法。
     

    腎癌患者使用貝伐珠單抗耐藥后的應對策略

    根據最新美國藥監局臨床研究表明,貝伐珠單抗可用于晚期腎透明細胞癌患者的一線治療和晚期腎非透明細胞癌的全身治療。美國藥監局臨床研究顯示,晚期腎細胞癌患者,接受貝伐珠單抗+IFN治療與單獨接受IFN治療,無進展生存期(PFS)分別為10個月和5個月;兩種方案相比貝伐珠單抗+IFN治療的客觀緩解率也顯著提高。在接受貝伐珠單抗+IFN治療晚期腎細胞癌的患者中,連續用藥10個月左右極少出現耐藥現象,10個月左右后患者可能明顯感覺癥狀加重,需考慮耐藥的可能,并調整后續治療。
     

    對于復發或Ⅳ期不可手術切除的腎癌患者,使用貝伐珠單抗耐藥后該如何應對呢?(按類別及優選排序)
     

    一、組織學以透明細胞癌為主:

    1、一線治療:(1)臨床試驗。

    (2)1類推薦:帕唑帕尼;舒尼替尼;對于預后差的患者,可選用替西羅莫司(1類藥物已有耐藥的可選用其他1類藥物)。

    (3)阿西替尼;一般狀態良好且臟器功能正常的患者,高劑量IL-2或蘇拉菲尼。
     

    2、后續治療:

    (1)臨床試驗。

    (2)1類藥物推薦:卡博替尼;納武單抗;阿西替尼;樂伐替尼+依維莫司;(1類藥物已有耐藥的可選用其他1類藥物)。

    (3)依維莫司;帕唑帕尼;索拉菲尼;舒尼替尼(單獨選擇)。

    (4)2類藥物推薦:一般狀態良好且臟器功能正常的患者,高劑量IL-2;除預后差的患者,其他風險組的選擇性患者可選用替西羅莫司(2類藥物已有耐藥的可選用其他2類藥物)。
     

    二、組織學以非透明細胞癌為主的全身治療:

    (1)臨床試驗(首選)。

    (2)舒尼替尼(首選)。

    (3)阿西替尼;卡博替尼;厄洛替尼;依維莫司;樂伐替尼+依維莫司;納武單抗;帕唑帕尼;索拉菲尼(單獨選擇)。

    特殊情況用藥:替西羅莫司(預后差的患者1類推薦,其他風險組2A類推薦)。

    上述方法均可延長晚期腎癌的生存時間,各有優缺點,根據患者的自身情況選擇最合適的治療方案。
     

    三、最佳支持治療:

    1、當患者經歷過多輪的治療均效果不佳時,再繼續予以強烈的抗腫瘤治療,收益甚微,反而會因為抗腫瘤藥物的毒副反應增加痛苦,加速病情進展。這時,建議采用最佳支持治療。

    2、最佳支持治療即不進行積極的抗腫瘤治療,而以輔助支持治療為主,其目的是提高患者的生存質量。如控制疼痛、改善焦慮、輔助睡眠、心理治療、補充營養、人文關懷等等,在生命的終末期,盡可能地減輕痛苦。

    3、晚期腎癌不推崇姑息性放化療、姑息性手術,當分子靶向治療及細胞因子治療收效甚微時,即采用最佳支持治療。

    4、患者既往接受過,帕唑帕尼,舒尼替尼,替西羅莫司等為基礎的治療,后續治療卡博替尼,納武單抗,阿西替尼,樂伐替尼+依維莫司,等為基礎的治療也無明顯受益后,可選用姑息性放療、轉移灶切除、二磷酸鹽或RANK配體抑制劑治療骨轉移。
     

    四、臨床試驗:

    目前臨床研究證實對腫瘤的免疫性全身治療具有很大突破,患者既往接受過帕唑帕尼,舒尼替尼,替西羅莫司等為基礎的治療,后續治療卡博替尼,納武單抗,阿西替尼,樂伐替尼+依維莫司等為基礎的治療也無明顯受益后,可以尋找適合的臨床研究參加臨床試驗,以獲得最新的治療藥物和方法。
     

    貝伐珠單抗治療卵巢癌耐藥后的應對策略
     

    貝伐珠單抗是上皮性卵巢癌(包括LCOH g)/輸卵管癌/原發性腹膜癌靶向治療的一線用藥。如果化療后有效,貝伐珠單抗可以用作維持治療繼續使用,直到疾病進展或出現不可耐受的毒性。若患者明顯感覺癥狀加重或復發轉移,應考慮貝伐珠單抗耐藥的可能,并調整后續用藥。
     

    一、換用其他一線聯合方案或可供選擇的一線單藥治療
     

    1.鉑類敏感性腫瘤
     

    卡鉑

    卡鉑/多西他賽

    卡鉑/吉西他濱

    卡鉑/吉西他濱/貝伐珠單抗

    卡鉑/脂質體多柔比星(1 類推薦)

    卡鉑/白蛋白結合型紫杉醇(明確對紫杉烷存在超敏反應的患者)

    卡鉑/紫杉醇(1 類推薦)

    卡鉑/紫杉醇(每周)

    順鉑

    順鉑/吉西他濱
     

    2.鉑類耐藥性腫瘤
     

    多西他賽

    依托泊苷,口服

    吉西他濱

    脂質體多柔比星

    脂質體多柔比星/貝伐珠單抗

    紫杉醇(每周)±帕唑帕尼

    紫杉醇(每周)/貝伐珠單抗

    拓撲替康

    拓撲替康/貝伐珠單抗

    單藥(鉑類耐藥性腫瘤)

    貝伐單抗

    奧拉帕尼

    魯卡帕尼
     

    3.僅用于粘液腺癌的其它選項:
     

    5-FU /亞葉酸鈣/奧沙利鉑±貝伐單抗(貝伐單抗是2B類推薦)

    卡培他濱+奧沙利鉑

    化療方案諸多,選擇合適的治療方案進行治療時應慎重考慮費用和毒性。
     

    二、選用二線治療
     

    若患者接受一線治療無明顯受益,可嘗試接受二線治療
     

    1.細胞毒性治療:
     

    單藥有:六甲蜜胺、卡培他濱、環磷酰胺、多柔比星、異環磷酰胺、伊立替康、馬法蘭、奧沙利鉑、紫杉醇、白蛋白結合型紫杉醇、培美曲塞、長春瑞濱

    聯合有:卡鉑/紫杉醇/貝伐單抗(鉑類敏感性腫瘤)
     

    2.激素治療:芳香化酶抑制劑、醋酸亮丙瑞林、醋酸甲地孕酮、他莫昔芬
     

    3.靶向治療:帕唑帕尼(2B類推薦)、魯卡帕尼(鉑類耐藥性腫瘤)
     

    4.姑息性區域放療
     

    三、患者如接受連續 2 種治療方案,疾病仍繼續進展,無臨床受益證據,此時應根據個體情況考慮給予附加治療、支持治療或臨床試驗。
     

    1.附加治療:患者如接受連續 2 種治療方案,疾病仍繼續進展,無臨床受益證據,則從附加治療中獲益的可能性減小。患者若能從中獲益,可進行附加治療。
     

    2.支持治療:上皮性卵巢癌復發轉移的晚期患者,若無法從其他治療方案中獲益,可進行支持治療,減輕患者的癥狀,增加生活質量。
     

    3.參加臨床試驗:目前臨床研究證實對腫瘤的免疫性全身治療具有很大突破,腫瘤晚期患者可以尋找適合的臨床研究參加臨床試驗,以獲得最新的治療方法。

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    阿瓦斯汀詳細說明書

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    詳細說明書

    阿瓦斯汀/貝伐單抗藥品說明書
     

    【簡介】

    阿瓦斯汀(BevacizumabAvastin)是重組的人源化單克隆抗體。2004年2月26日阿瓦斯汀獲得FDA的批準,阿瓦斯汀是美國第一個獲得批準上市的抑制腫瘤血管生成的藥。通過體內、體外檢測系統證實IgG1抗體能與人血管內皮生長因子(VEGF)結合并阻斷其生物活性。而阿瓦斯汀包含了人源抗體的結構區和可結合VEGF的鼠源單抗的互補決定區。阿瓦斯汀是通過中國倉鼠卵巢細胞表達系統生產的,阿瓦斯汀分子量大約為149,000道爾頓。阿瓦斯汀為無色透明、淺乳白色或灰棕色、pH值6.2的無菌液體。阿瓦斯汀有100mg和400mg兩種規格,對應的體積為4ml和16ml(25mg/ml),不含防腐劑。

     

    【基本信息】

    部分中文阿瓦斯汀處方資料(僅供參考)

     

    【阿瓦斯汀原產地英文商品名】

    阿瓦斯汀 Avastin

     

    【阿瓦斯汀原產地英文藥品名】

    貝伐單抗 BEVACIZUMAB 中文參考商品譯名:阿瓦斯汀 阿瓦斯丁

     

    【阿瓦斯汀分子結構名】

    貝伐單抗

     

    【阿瓦斯汀劑型】

    水劑。

     

    【阿瓦斯汀劑量】

    兩種,100mg/4ml或400mg/16ml。

     

    【阿瓦斯汀臨床藥理學 阿瓦斯汀作用機制】

    Bevacizumab(商品名Avastin)阿瓦斯汀是一種重組的人類單克隆IgG1抗體,通過抑制人類血管內皮生長因子的生物學活性而起作用。

    也就是說阿瓦斯汀可結合VEGF并防止其與內皮細胞表面的受體(Flt-1和KDR)結合。在體外血管生成模型上,VEGF與其相應的受體結合可導致內皮細胞增殖和新生血管形成。在接種了結腸癌的裸(無胸腺)鼠模型上,使用阿瓦斯汀可減少微血管生成并抑制轉移病灶進展。

     

    【阿瓦斯汀藥代動力學】

    阿瓦斯汀的藥代動力學曲線,只檢測阿瓦斯汀血清總濃度(即不區分游離的阿瓦斯汀和結合到VEGF配體上的阿瓦斯汀)。基于一定人群的藥代動力學分析:491名患者接受1~20mg/Kg阿瓦斯汀,每周1次,每2周1次,或每3周1次,估計阿瓦斯汀的半衰期大約為20天(范圍在11~50天)。阿瓦斯汀達到穩態的時間預計為100天。采用阿瓦斯汀劑量為10 mg/kg,每2周1次的阿瓦斯汀治療時,阿瓦斯汀血清蓄積率為2.8。阿瓦斯汀的血清清除與患者的體重、性別和腫瘤負荷的不同而有所不同。

    通過體重較正后,男性較女性有較高的清除率(0.262 升/天 對. 0.207升/天)和較大的清除體積(3.25 升對2.66 升)。腫瘤負荷大的(大于或等于腫瘤體表面積中位值)患者較腫瘤負荷小的(小于腫瘤體表面積中位值)患者有較高的阿瓦斯汀清除率(0.249升/天 對0.199升/天)。在一項813名患者參加的阿瓦斯汀臨床隨機實驗研究中,沒有證據證明,在應用阿瓦斯汀時,相對于女性和腫瘤負荷小的患者,男性或腫瘤負荷大的患者的療效差。阿瓦斯汀臨床療效與阿瓦斯汀暴露量之間的關系目前還沒有定論。

     

    【阿瓦斯汀特殊人群】

    阿瓦斯汀人口統計分析數據提示:無需因為患者的年齡或性別做阿瓦斯汀劑量調整。

    阿瓦斯汀|腎功能受損患者:目前還沒有阿瓦斯汀在腎損害患者中的阿瓦斯汀藥代動力學研究。

    阿瓦斯汀|肝功不全患者:目前還沒有阿瓦斯汀在肝功不全患者中的阿瓦斯汀藥代動力學研究。

     

    【阿瓦斯汀臨床研究】

    有兩個隨機的阿瓦斯汀臨床研究用于評價阿瓦斯汀聯合以5-Fu為基礎的化療在治療轉移性結直腸癌的療效和安全性。阿瓦斯汀聯合IFL方案靜脈推注。 研究1是一個雙盲、隨機的阿瓦斯汀臨床研究,用于評價阿瓦斯汀做為轉移性結直腸癌的一線治療。病人隨機分配到三個組:第1組為IFL靜推+安慰劑(伊利替康125 mg/m2靜推,5-氟脲嘧啶 500 mg/m2靜推,四氫葉酸鈣20 mg/m2靜推,每周1次,連用4周,6周為1周期);第2組為IFL靜推+阿瓦斯汀(5 mg/kg每2周1次);第3組為5-FU/LV+阿瓦斯汀(5 mg/kg每2周1次)。

    預先決定,當IFL靜推+阿瓦斯汀方案的毒性被評價為可以接受時,第3組5-FU/LV+阿瓦斯汀的入組即中止。813名患者被隨機分配到第1組和第2組,中位年齡是60歲,40%為女性,79%是高加索人,57%的患者ECOG評分為0分,21%原發于直腸,28%接受過輔助化療,56%患者的主要病變部位位于腹外,38%患者的主要病變部位在肝臟。各研究組之間患者的各項特性基本是相似的。

    阿瓦斯汀兩個主要實驗組還根據其年齡、性別、人種、ECOG評分、原發腫瘤的部位,是否接受過輔助治療,轉移的部位以及腫瘤負荷的大小分成不同的亞組,評價其接受阿瓦斯汀治療的臨床受益率。

    在第3組5-FU/LV+阿瓦斯汀的110名患者,中位生存期是18.3月,中位無進展生存期是8.8月,總有效率是39%,中位緩解時間是8.5月。

    阿瓦斯汀與5-FU/LV聯合研究2研究1是一個隨機的阿瓦斯汀臨床研究,評價阿瓦斯汀與5-FU/LV聯合作為轉移性結直腸癌的一線治療方案。患者被隨機分配到3個組,第1組為接受單純5-FU/LV方案治療(5-氟脲嘧啶 500 mg/m2, 四氫葉酸鈣 500 mg/m2 每周1次,連用6周,8周為一周期1);第2組為5-FU/LV化療+阿瓦斯汀5 mg/kg 每2周1次;)

    第3組為5-FU/LV化療+阿瓦斯汀10mg/kg 每2周1次;患者接受治療直到病情進展。首要的研究終點是有效率和無進展生存期

    接受5-FU/LV+阿瓦斯汀5 mg/kg治療組在無進展生存期方面顯著好于未接受阿瓦斯汀治療組。然而,在總生存期和總有效率方面,兩組之間無顯著性差異。而接受5-FU/LV+阿瓦斯汀10 mg/kg治療組在療效方面與未接受阿瓦斯汀治療組沒顯著性差異。

     

    【阿瓦斯汀單藥治療】

    目前,還沒有阿瓦斯汀單藥治療結直腸癌的療效結果。然而,有一項正在進行的隨機研究,在接受以5-氟脲嘧啶+伊利替康為基礎的化療仍進展的轉移性結直腸癌患者,給予單藥阿瓦斯汀治療,但此研究因單藥阿瓦斯汀治療的療效和生存期方面比接受以5-氟脲嘧啶+四氫葉酸鈣+奧沙利鉑的FOLFOX方案差而被中止。

     

    【警告】

    【阿瓦斯汀|胃腸穿孔/傷口愈合并發癥】(見 “阿瓦斯汀劑量和用法:阿瓦斯汀劑量調整”)

    胃腸穿孔/傷口愈合并發癥,伴發腹腔內膿腫,與對照相比,接受阿瓦斯汀治療的患者有較高的發生率。在阿瓦斯汀臨床前期的動物模型上,阿瓦斯汀會影響傷口的愈合。在研究1,IFL+安慰劑組中,396名患者中有1名(0.3%),IFL+阿瓦斯汀組中,392名患者中有6名(2%),5-FU/LV+阿瓦斯汀組中,109名患者中有4名(4%)出現胃腸穿孔,有些甚至是致命的,這些并發癥可伴或不伴腹腔內膿腫,并可發生于治療期間的任何時候。根據報道,典型的表現是腹痛,伴一些便秘或嘔吐等癥狀。

    另外,IFL+安慰劑組中,396名患者中有2名(0.5%),IFL+阿瓦斯汀組中,392名患者中有4名(1%),5-FU/LV+阿瓦斯汀組中,109名患者中有1名(1%)在治療過程中出現傷口開裂。在手術后要間隔多長時間才能開始進行阿瓦斯汀治療以避免對傷口愈合的影響,目前還沒有定論。在研究1,研究方案不允許患者在術后28天內使用阿瓦斯汀。有1例患者(研究1共有501名患者接受阿瓦斯汀治療),在術后超過2個月時接受阿瓦斯汀治療,出現了吻合口開裂。

    同樣,為了避免阿瓦斯汀治療影響傷口愈合,在阿瓦斯汀治療結束后要間隔多長時間再進行選擇性手術,目前還沒有定論。在研究1,190名接受IFL+阿瓦斯汀治療的患者中,有39名在阿瓦斯汀治療結束后接受了手術,在這些患者中,有6名(15%)出現傷口愈合/出血并發癥。

    在阿瓦斯汀同一研究,193名接受IFL治療的患者中,有25名在治療結束后接受了手術,在這些患者中,只有1名(4%)出現傷口愈合/出血并發癥。治療結束和出現傷口開裂的最長間隔出現在接受IFL+阿瓦斯汀治療的患者中,間隔時間是56天。在阿瓦斯汀治療結束后和隨后的選擇性手術之間的間隔時間要考慮阿瓦斯汀的半衰期(大約為20天)。如果患者在應用阿瓦斯汀的過程中出現胃腸穿孔或需要醫療干預的傷口開裂,那阿瓦斯汀將永久停用。

     

    【阿瓦斯汀|出血】(見“阿瓦斯汀劑量和用法:阿瓦斯汀劑量調整”)

    在接受阿瓦斯汀治療的患者中,出現兩種不同的出血情況。阿瓦斯汀最為常見的是輕微的出血,主要表現為1級鼻出血;阿瓦斯汀第2種情況為嚴重的,有時甚至是致命的大出血。阿瓦斯汀嚴重的出血事件最初出現在治療非小細胞肺癌的患者中,這提示了阿瓦斯汀不應被批準用于治療非小細胞肺癌。

    有一項非小細胞肺癌的臨床研究,患者被隨機分配到化療加或不加阿瓦斯汀治療,在13名接受化療加阿瓦斯汀治療的鱗癌患者中的4名(31%)和53名接受化療加阿瓦斯汀治療的非鱗癌患者中的2名(4%)出現危脅生命或是致命的支氣管大出血,而在單純化療組中,32名患者無一例發生(0%)。

    在這些出現致命出血的患者中,有許多在接受阿瓦斯汀治療時或治療之前,出現腫瘤空洞或壞死。這些嚴重的出血,發生都很突然,表現為大咯血。目前沒有關于中樞神經系統轉移的患者,接受阿瓦斯汀治療時發生中樞神經系統出血的危險性的評價,因為在這項Genentech公司資助的研究中,有中樞神經系統轉移伴有中樞神經系統出血的在1期研究時就被排除了。還有一些報道,在接受阿瓦斯汀治療時曾發生的一些不太經常的嚴重出血包括胃腸道出血,蛛網膜下腔出血和出血性休克。阿瓦斯汀患者如果出現需要醫療干預的嚴重出血,應馬上停用阿瓦斯汀并給予積極的醫療處理。近期出現出血的患者不應接受阿瓦斯汀治療。

     

    【阿瓦斯汀|a包括一次或多次收縮壓或舒張壓超過標準值】

    在阿瓦斯汀治療組發生嚴重高血壓的患者中,有略過半數(51%)的患者舒張壓超過110,而收縮壓小于200。對接受阿瓦斯汀治療發生3級高血壓的患者所做的醫療處理包括使用血管緊張素轉換酶抑制劑、β-抑制劑、利尿劑、鈣通道抑制劑。

    在停用阿瓦斯汀治療4個月后,26名接受IFL+阿瓦斯汀治療中的18名,10名接受IFL+安慰劑治療中的8名仍有持續性的高血壓。在所有的阿瓦斯汀臨床研究中(n = 1032),有17名患者出現高血壓或高血壓加重而需要住院治療或停用阿瓦斯汀治療。這17名中有4名出現高血壓腦病。有一名嚴重高血壓患者并發了蛛網膜下腔出血。阿瓦斯汀在出現高血壓危象的患者,阿瓦斯汀要長期停用。在醫療處理沒控制的嚴重高血壓,建議阿瓦斯汀應暫時停用。

     

    【蛋白尿】(見:“阿瓦斯汀劑量和用法:阿瓦斯汀劑量調整”)

    在阿瓦斯汀研究1,相對于IFL+安慰劑,接受IFL+阿瓦斯汀治療的患者中,蛋白尿(尿蛋白為+或更高)的發生率和嚴重性均有升高。IFL+安慰劑治療組中有14%的患者出現尿蛋白為++或更高,IFL+阿瓦斯汀治療組有17%的患者出現,5-FU/LV阿瓦斯汀治療組有28%的患者出現。收集新發或蛋白尿加重患者的24小時尿,158名接受IFL+阿瓦斯汀治療患者中有3名(2%),50名接受5-FU/LV+阿瓦斯汀治療患者中有2名(4%)出現3級 蛋白尿(根據美國國立癌癥研究所毒性標準,即24小時尿蛋白>3.5 g)。

    在一項不同劑量阿瓦斯汀,安慰劑對照治療腎癌的隨機對照研究中,就是因為這個情況而沒被批準。大約收集了一半受試者的24小時尿,在這些人當中,19名接受阿瓦斯汀(10 mg/kg,2周1次)治療的受試者中有4名(21%),14名接受阿瓦斯汀(3 mg/kg,2周1次)治療的受試者中有2人(14%)出現3級蛋白尿(24小時尿蛋白>3.5 g)。

    而15名安慰劑對照受試者無一出現。在Genentech公司資助的這項研究中,1032名受試者有5名(0.5%)出現腎病綜合癥。其中,有1人死亡,1人需要接受血液透析,另外3人在停用阿瓦斯汀幾個月后蛋白尿仍嚴重異常,無一例在停用阿瓦斯汀治療后蛋白尿恢復正常。

    有腎病綜合癥的患者應停用阿瓦斯汀。中到重度蛋白尿患者使用阿瓦斯汀的安全性,目前還沒定論。但在大多數的阿瓦斯汀臨床研究中,當24小時蛋白尿≥2 g時,即停用阿瓦斯汀,如果24小時蛋白尿<2 g,患者根據24小時尿確診為中到重度蛋白尿時,應定期監測,直到情況惡化或好轉才決定是否停用阿瓦斯汀。

     

    【阿瓦斯汀|充血性心力衰竭】

    充血性心力衰竭,根據美國國立癌癥研究所毒性標準為2~4級左心功能不全。 在Genentech公司資助的這項研究中,根據報道,1032名接受阿瓦斯汀治療的受試者有5人(2%)出現充血性心力衰竭。

    44名同時接受阿瓦斯汀和蒽環類藥物治療的受試者中有6人(14%)發生,在299名曾經接受過蒽環類藥物或左胸壁放療的受試者中有13人(4%)出現。在另一個對照研究中,患者接受阿瓦斯汀+化療組充血性心力衰竭的發生率高于單純接受化療組。心功不全患者起用阿瓦斯汀治療的安全性還沒在研究。

     

    【注意事項】

    【阿瓦斯汀|概述】

    對阿瓦斯汀或其產品的任一組分過敏的患者應慎用。

     

    【阿瓦斯汀|輸液反應】

    首劑應用阿瓦斯汀出現輸液反應的情況并不常見(< 3%)。有2名患者出現阿瓦斯汀嚴重輸液反應。1人在首次應用阿瓦斯汀時出現喘鳴,呼吸困難。

    另一名患者,在使用泰素后繼用阿瓦斯汀時,出現3級過敏反應而需要住院處理。在他們第三次使用阿瓦斯汀時,兩個患者均對采用的醫學處理有效,目前沒有后繼的信息。當出現阿瓦斯汀嚴重的輸液反應時,阿瓦斯汀應停用并采取適當的醫療措施。目前還沒有資料關于以什么方法鑒別那些曾經發生過阿瓦斯汀嚴重輸液反應者再次使用阿瓦斯汀是否安全。

     

    【阿瓦斯汀|手術】

    最少應在術后28天才開始阿瓦斯汀治療。在開始阿瓦斯汀治療時,手術切口應完全愈合。因為阿瓦斯汀有影響傷口愈合的潛在危險。在選擇性手術時,應暫停阿瓦斯汀治療。

    目前還不知道最后一次阿瓦斯汀治療與手術之間要間隔多長時間才合適,然而,阿瓦斯汀的半衰期估計是20天(見阿瓦斯汀臨床藥理學:阿瓦斯汀藥代動力學),間隔時間應考慮藥物的半衰期。(見警告:“阿瓦斯汀|胃腸穿孔/傷口愈合并發癥”)

     

    【阿瓦斯汀|心血管疾病】

    如果患者在治療前一年曾發生過較嚴重的心血管疾病,將被排除在阿瓦斯汀的臨床研究之外。因此,有較嚴重心血管病癥患者使用阿瓦斯汀的安全性還沒得到充分的評價。

     

    【阿瓦斯汀|免疫原性】

    阿瓦斯汀做為一種治療用的蛋白質,必然存在潛在的免疫原性。在接受阿瓦斯汀治療的患者中抗體的發生率目前還沒有充分的結論。因為檢查方法對檢測低滴度抗體還沒有足夠的敏感性。500名接受阿瓦斯汀治療(主要是和化療聯合)的患者的血清中,采用酶聯免疫吸附法檢測,沒有高滴度的抗阿瓦斯汀抗體存在。

    由于阿瓦斯汀免疫原性的數據高度依賴于檢測方法的敏感性和特異性,而且,檢測陽性率還受多種因素的影響,包括樣品處理,樣品收集的時間,同時進行的治療以及潛在的疾病。因為這些原因,可能會誤導阿瓦斯汀抗體發生率與其它物質抗體發生率的比較結果。

    實驗室檢查:在患者接受阿瓦斯汀治療期間,每2~3周應監測其血壓。如果出現高血壓的患者應更加頻繁監測其血壓。由于接受阿瓦斯汀治療而誘發或加重高血壓而阿瓦斯汀停藥的患者,應繼續定期監測其血壓。

    接受阿瓦斯汀治療的患者應進行系統的尿液檢查以監測是否誘發或加重蛋白尿。患者出現2+或更嚴重的蛋白尿時應檢查24小時尿做進一步評價。(見警告:“阿瓦斯汀蛋白尿和劑量和用法:阿瓦斯汀劑量調整”)

     

    【藥物相互作用】

    目前還沒進行阿瓦斯汀與抗腫瘤藥物相互作用的正式研究。在阿瓦斯汀研究1,患者給予伊利替康/5-FU/CF(靜推IFL)聯用或不聯用阿瓦斯汀。

    在單純靜推IFL和聯合阿瓦斯汀時,伊利替康的濃度是相同的。但在IFL聯合阿瓦斯汀患者中,伊利替康的活性代謝物SN38的濃度比單純靜推IFL組的患者平均高出33%。在阿瓦斯汀研究1,靜推IFL聯合阿瓦斯汀者發生3~4級腹瀉和中性粒細胞降低的發生率高,但由于入組患者的多樣性和樣品的有限性,阿瓦斯汀聯合伊利替康所致的SN38水平升高的影響程度還不清楚。

     

    【阿瓦斯汀致癌性】

    阿瓦斯汀致突變性和阿瓦斯汀對生育能力的損害。 目前還沒有關于阿瓦斯汀對人和動物致癌性的數據。阿瓦斯汀可能損害生育能力。按10或50mg/kg阿瓦斯汀的劑量連續給予雌性彌猴13或26周后發現卵巢和子宮的體重,子宮內膜的增殖,月經周期數量減少以及卵泡發育阻滯和黃體缺失存在阿瓦斯汀劑量相關性。

    阿瓦斯汀停藥并給予4~12周的恢復時間,在阿瓦斯汀高劑量組進行了檢查,計劃恢復組中的兩只雌性彌猴的檢查結果提示損害是可逆的。12周的恢復期后,卵泡發育阻滯消失,但卵巢重量仍有中等度的減輕,子宮內膜的增殖減少消失,但子宮重量的減少仍是顯著的,2只彌猴中有1只仍有黃體缺失和月經周期數量減少(67%)。

     

    【妊娠的影響】

    阿瓦斯汀以mg/kg為單位,當給予家兔2倍推薦劑量的阿瓦斯汀時會產生畸形。觀察到阿瓦斯汀的影響包括母親和胎兒體重的減少,胎兒流產的增加,和胎兒身體和骨胳變化發生率的增加。所有阿瓦斯汀劑量組均觀察到了對胎兒的影響。

    血管的生成對胎兒的發育是至關重要的。接受阿瓦斯汀治療所致的血管生成受到抑制可能阿瓦斯汀是導致妊娠副作用的原因。

    但在阿瓦斯汀對妊娠婦女的影響方面,還沒有充分和有良好對照的阿瓦斯汀臨床研究。只有在充分權衡阿瓦斯汀對胎兒潛在危險的時候,才能讓懷孕婦女和沒有采取適當的避孕措施的婦女接受其治療。所有患者都應在阿瓦斯汀治療開始之前被告知阿瓦斯汀對胎兒發育的潛在危險。

    如果患者在接受阿瓦斯汀治療過程中懷孕了,她應被告知阿瓦斯汀對胎兒的危害和流產的潛在危險。即使是阿瓦斯汀停藥的患者。

     

    【特殊人群】

    【阿瓦斯汀|哺乳期的母親】

    目前還不知道阿瓦斯汀是否能分泌到人的乳汁中。由于人的IgG1是能分泌到人的乳汁中的,因此由于其可能被胎兒攝取和吸收所致的危害還不得而知。因此,在接受阿瓦斯汀治療時及其后續的殘留時間,考慮到阿瓦斯汀的半衰期,大約為20天(范圍在11~50天),這段時間內應停止哺乳。(見阿瓦斯汀臨床藥理學:阿瓦斯汀藥代動力學)

     

    【阿瓦斯汀|小兒的使用】

    目前還沒有關于阿瓦斯汀對小兒患者的安全性和療效的研究。但在幼年彌猴中,使用阿瓦斯汀低于推薦劑量(以mg/kg為單位)的阿瓦斯汀4周后,觀察到了發育不良。阿瓦斯汀發育不良的發生率和嚴重性是有阿瓦斯汀劑量相關的,但至少有一部分在停止阿瓦斯汀治療后是可以恢復的。

     

    【阿瓦斯汀|老年人的使用】

    在阿瓦斯汀研究1,(根據美國國立癌癥研究所毒性標準)發生3~4級副作用的人數的包括了所有受試者(396名IFL+安慰劑,392名IFL+阿瓦斯汀,109名5-FU/LV+阿瓦斯汀)。但阿瓦斯汀發生1~2級副作用的人數只包括了309名亞組受試者。

    因此沒有收集到阿瓦斯汀足夠的發生1~4級副作用≧65歲患者樣本數以證明老年患者發生總的副作用情況與青年患者有所不同。392名接受IFL+阿瓦斯汀治療的患者中,有126名≧65歲,這些患者在疲乏無力,敗血癥,深部血栓靜脈炎,高血壓,低血壓,心肌梗塞,充血性心力衰竭,腹瀉,便秘,食欲減退,白細胞減少,貧血,脫水,低鉀血癥,低鈉血 癥副作用的發生率比<65歲的患者高。在總生存期方面,阿瓦斯汀的療效在老年組與年輕組相同。

    在入組Genentech資助助的阿瓦斯汀臨床研究中,記錄到了742名患者發生的阿瓦斯汀所有副作用。其中有212 名(29%)是年齡≧65歲的,更有43名(6%)是年齡≧75歲的。阿瓦斯汀任何級別的副作用,在老年組中的發生率均比年輕組高,正如上面所描述的,有消化不良,胃腸道出血,水腫,鼻衄,咳嗽加重和聲音改變。

     

    【副作用】

    與阿瓦斯汀有關的最嚴重的副作用有:

    【阿瓦斯汀|胃腸穿孔/傷口開裂綜合癥】(見阿瓦斯汀警告)

     

    【阿瓦斯汀|出血】(見阿瓦斯汀警告)

     

    【阿瓦斯汀|高血壓危象】(見阿瓦斯汀警告)

     

    【阿瓦斯汀|腎病綜合征】(見阿瓦斯汀警告)

     

    【阿瓦斯汀|充血性心力衰竭】(見阿瓦斯汀警告)

    在1032名入組Genentech資助的阿瓦斯汀臨床研究并接受阿瓦斯汀治療的患者中,阿瓦斯汀最常見的嚴重副作用是:貧血,疼痛,高血壓,腹瀉和白細胞減少。

    而在742名入組Genentech資助的臨床研究并接受阿瓦斯汀治療的患者中,阿瓦斯汀各級別中最常見的副作用是:貧血,疼痛,腹痛,頭痛,高血壓,腹瀉,惡心,嘔吐,食欲減退,口腔炎,便秘,上呼吸道感染,鼻衄,呼吸困難,剝脫性皮炎,蛋白尿。

    由于在阿瓦斯汀臨床試驗研究存在許多不同的條件,因此在實驗中觀察到的某種藥物的副作用發生率不能與另一藥物的副作用發生率做直接比較。而阿瓦斯汀臨床試驗所獲得的副作用信息也是如此。但是,可以做為鑒別藥物相關副作用及其發生率的基礎。

    總共有1032名患者(568名轉移性結直腸癌和473名其他腫瘤)入組Genentech資助的臨床研究并接受了阿瓦斯汀治療,阿瓦斯汀單藥治療有157名,阿瓦斯汀與化療聯用有875名。其中除外290名的742名患者的所有副作用均有收集,所有的(NCI-CTC)3、4級副作用均有收集,而1、2級副作用(如高血壓、蛋白尿和血栓性事件)有選擇性地收集。

    Genentech資助的阿瓦斯汀臨床實驗研究中所收集的阿瓦斯汀副作用將用于將來特異性副作用的進一步鑒定。(見阿瓦斯汀警告:出血,高血壓,蛋白尿,充血性心力衰竭和注意:老年人的應用。)阿瓦斯汀副作用的對比資料,目前僅限于研究1,一個897名患者參與的治療轉移性結直腸癌的的隨機研究。

    所在人員發生的全部3、4級副作用及有選擇的某些1、2級副作用(高血壓,蛋白尿,血栓性事件)均有報道。在阿瓦斯汀研究1,中位年齡是60歲,男性60%,78%原發于結腸,29%接受過輔助或新輔助化療。阿瓦斯汀研究1,第2組阿瓦斯汀的中位暴露時間是8個月,第3組是7個月。在一個309人的亞組中,所有的副作用,包括1、2級副作用(NCI-CTC)均有報道。這個309人的安全性亞組的入組標準與整個研究的入組標準是一樣的,并且三個研究小組有很好的平衡。嚴重的或危脅生命的(NCI-CTC3、4級)副作用,在IFL靜推+阿瓦斯汀組的發生率(2%)較IFL靜推+安慰劑組高。見表4:

     

    【阿瓦斯汀|皮膚粘膜出血】

    在阿瓦斯汀研究1,接受阿瓦斯汀治療的患者嚴重或非嚴重出血的發生率均較高(見警告:出血)。在收集的309名發生1~4級出血的患者中,鼻出血是比較普遍的,IFL+阿瓦斯汀組的發生率為35%,而IFL+安慰劑組的發生率僅為10%。這類阿瓦斯汀副作用一般都很輕(NCI-CTC1級),無需處理就可恢復。而一些阿瓦斯汀輕到中度副作用的發生率在IFL+阿瓦斯汀組高于IFL+安慰劑組,包括消化道出血(24% vs. 518 6%),小的牙齦出血(2% vs. 0)和陰道出血(4% vs.2%)。

     

    【阿瓦斯汀|血栓栓塞】

    在阿瓦斯汀研究1,18%的IFL+阿瓦斯汀組患者和15%的IFL+安慰劑組患者出現3-4級的血栓栓塞事件。在下列3-4級的血栓栓塞發生率在IFL+阿瓦斯汀組高于IFL+安慰劑組,腦血管事件(4 vs. 0 患者),心肌梗塞(6 vs. 3),深靜脈血栓(34 vs. 19),,腹內血栓形成(13 vs. 5)。而與之相反的是,肺栓塞的發生率在IFL+安慰劑組高于IFL+阿瓦斯汀組(16 vs. 20)。

    在研究1,392名接受IFL+阿瓦斯汀患者中有53名(14%)和396名接受IFL+安慰劑患者中的30名(8%)發生血栓性事件而接受全劑量的華法令治療。每組患者中各有2名(共4名)因此而出現出血并發證。而在2名接受阿瓦斯汀和全劑量華法令治療的患者中,此類事件與他們凝血功能的國際標準化比值有關。這53名接受IFL+阿瓦斯汀治療患者中的11名 (21%)和30名中接受IFL+安慰劑治療患者中的1名 (3%)出現了再次的血栓性事件。

    【其他嚴重副作用】

    阿瓦斯汀下列嚴重副作用事件被認為是接受細胞毒藥物化療的腫瘤患者不常見,而在阿瓦斯汀的臨床研究中至少有1人發生。

     

    【阿瓦斯汀|軀體】

    漿膜炎。

     

    【阿瓦斯汀|消化系統】

    腸梗阻,腸壞死,腸系膜靜脈阻塞,吻合口潰瘍形成。

     

    【阿瓦斯汀|血液和淋巴系統】

    全血細胞減少

     

    【阿瓦斯汀|代謝/營養性病癥】

    低鈉血癥

    【阿瓦斯汀|泌尿生殖系統】

    輸尿管受限。

     

    【阿瓦斯汀|過量】

    阿瓦斯汀的最大耐受劑量還不明確。在人類的最大阿瓦斯汀測試劑量為(20 mg/kg IV),16名患者中有9名出現頭痛,其中3名為嚴重頭痛。

     

    【阿瓦斯汀|劑量和用法】

    推薦劑量為5 mg/kg,第14天給藥1次,靜脈輸注,直到病情進展。在主要手術后28天內不應開始阿瓦斯汀治療。開始阿瓦斯汀治療前,手術切口應完全愈合。

     

    【阿瓦斯汀|劑量調整】

    不推薦使用阿瓦斯汀治療時減少阿瓦斯汀劑量。如果需要,阿瓦斯汀應按如下方法停用或暫時推遲使用。

    患者如果出現消化道穿孔;需要醫學處理的傷口開裂;嚴重出血;腎病綜合征或高血壓危象應永久停用阿瓦斯汀。 患者如果出現需進一步檢測才決定的中到重度蛋白尿和醫學處理尚未控制的嚴重高血壓則推薦暫時推遲使用阿瓦斯汀。在中到重度蛋白尿患者繼續使用或暫時推遲使用阿瓦斯汀的危險性尚未明確。在選擇性手術前,阿瓦斯汀應暫時停用幾周。(見阿瓦斯汀警告:消化道穿孔/傷口愈合并發證和預防:手術)。應在手術切口完全愈合后才能重新開始使用阿瓦斯汀。

    使用前準備:阿瓦斯汀應通過專業衛生人員采用無菌技術稀釋后才輸注。按阿瓦斯汀5 mg/kg的劑量抽取所需的阿瓦斯汀,稀釋到總體積為100 mL的0.9%氯化鈉注射液(美國專利)。由于阿瓦斯汀產品未含防腐劑,應拋棄小瓶中的剩余部分。阿瓦斯汀做為注射用藥物,在使用阿瓦斯汀前,應肉眼觀察有無顆粒物質和變色。稀釋后的阿瓦斯汀溶液應在2-8°環境中保存,最長可達8小時。阿瓦斯汀與聚氯乙烯和聚烯烴袋沒有不相容。

    阿瓦斯汀不應首次應用阿瓦斯汀應在化療后靜脈輸注90分鐘以上。如果第一次輸注阿瓦斯汀耐受良好,第二次輸注阿瓦斯汀可為60分種以上, 。如果60分鐘也耐受良好,以后的輸注阿瓦斯汀可控制在30分鐘以上。

     

    【穩定性和保存】

    阿瓦斯汀應保存在2-8°的冰箱中,避光保存于原先的紙箱中直到使用。

     

    【阿瓦斯汀|包裝 】

    有4ml和16ml兩種規格,為置于一次性玻璃瓶中的無菌溶液,每瓶阿瓦斯汀分別含100 和400 mg 的Bevacizumab。 單個100 mg包裝:含有一瓶4ml的阿瓦斯汀。(25 mg/mL). NDC 50242-060-01 606 單個400 mg包裝:含有一瓶16ml的阿瓦斯汀。(25 mg/mL). NDC 50242-060-02 608。

     

    【阿瓦斯汀保質期】

    3年

     

    【阿瓦斯汀生產廠家】

    羅氏集團

     

    【阿瓦斯汀參考文獻】

    1. Presta LG, Chen H, O\'Connor SJ, Chisholm V, Meng YG, Krummen L, et al. 人源化的抗血管內皮生長因子受體的單克隆抗體用于治療實體瘤和其他病癥。Cancer Res 1997;57:4593-9.

    阿瓦斯汀獲準作為晚期結腸癌二線治療藥 (2006-6-22)

    生物制藥公司Genentech在6月20日稱,FDA已批準阿瓦斯汀的擴大適應癥,即作為晚期結腸癌的二線治療藥物。

    此前,阿瓦斯汀+化療聯用已獲準作為晚期結腸癌的一線治療藥。目前,阿瓦斯汀+化療聯用已獲準作為晚期非小細胞肺癌的一線治療藥。

     

    【相關事件】

    2010年在中國上市的唯一抗腫瘤分子靶向藥——阿瓦斯汀安維汀,阿瓦斯汀被國家食品藥品監督管理局批準用于晚期結、直腸癌。然而阿瓦斯汀安維汀早在2004年已在全球多個國家上市,2006年10月,更新增適應癥非小細胞肺癌,2007年,歐盟國家批準阿瓦斯汀用于乳腺癌。

    近年來美國陸續有醫生臨床治療時發現,由于阿瓦斯汀安維汀作用對象為抗血管內皮增生因子(VEGF),可中和黃斑部不正常的高濃度眼疾VEGF,從而抑制AMD(年齡相關性黃斑變性)惡化,用來治療這一老年人常見的,可導致嚴重視力損傷的眼病成功性很大。阿瓦斯汀安維汀的療效在醫生圈子內傳開,久而久之,國際間幾乎所有治療黃斑變性眼病的醫生都曾使用或推薦使用過阿瓦斯汀安維汀。2009年,國內一些大型醫院等亦開始將其用于臨床治療AMD,至今已注射超過10萬例次。這正是抗癌藥阿瓦斯汀安維汀(貝伐珠單抗)國內上演“上海眼藥門”的起因。

    在中國將癌癥用藥阿瓦斯汀安維汀治療眼底病早不是秘密,阿瓦斯汀甚至早被全世界眼科醫生臨床實踐證實具有治療眼底病功效且價格低廉,一直活躍在眼科醫生的私人藥方單上,這次上海的醫療感染事故讓阿瓦斯汀以替罪羊的身份出現在人們的焦點中,并引發了“假藥”、“倒藥”等爭論。

    那為什么多年來全球性使用的阿瓦斯汀安維汀(貝伐珠單抗),到現在才關注藥物副作用問題?據“上海眼藥門”事件后的調查,問題源于患者使用的這批阿瓦斯汀安維汀屬“走私”性質。阿瓦斯汀安維汀(貝伐珠單抗)是一種生物制劑,是一種單克隆抗體蛋白,一旦運輸和保存環節條件不夠好,會導致蛋白質變性,進而會出現變態反應,導致免疫原性炎癥,因此阿瓦斯汀安維汀一定需要冷藏運輸。但那些通過各種“走私渠道”進來的阿瓦斯汀安維汀,顯然在《藥品經營質量管理規范》監管之外。

    在今年羅氏醫藥的阿瓦斯汀安維汀(貝伐珠單抗)上市北京發布會上,國內專家接受采訪時表示,阿瓦斯汀安維汀是世界領先的抗腫瘤血管生成藥物,將成為癌癥治療領域未來的發展方向,以此為基礎形成的“抗腫瘤血管生成+抗腫瘤細胞增殖”治療策略正在成為國際上腫瘤治療的核心策略。

     

    【阿瓦斯汀被FDA撤銷用于乳腺癌治療的許可】

    阿瓦斯汀是2008年2月22日被美國食品藥品監督管理局批準的用于治療一系列癌癥的藥物,由于羅氏公司未能提供其安全性的評估數據,且未能明顯改善癌癥患者的生存時間,于2011年11月18日阿瓦斯汀被FDA撤銷其用于乳腺癌治療的許可,但阿瓦斯汀仍用可于結腸癌、肺癌、腎癌和腦癌的治療。

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