【臨床試驗招募】乳腺癌比較HLX02和赫賽汀治療乳腺癌安全性和有效性的III期試驗
發布:2019-07-01 10:23:49
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題目和背景信息

 適應癥: 乳腺癌
 試驗通俗題目: 比較HLX02和赫賽汀治療乳腺癌安全性和有效性的III期試驗
 試驗專業題目: 比較曲HLX02與赫賽汀治療既往未經治療的HER2-過度表達轉移性乳腺癌的療效、安全性和免疫原性的III期臨床試驗
 試驗方案編號: HLX02-BC01;5.0
 臨床申請受理號: 企業選擇不公示
 藥物名稱: 注射用曲妥珠單抗
 藥物類型: 生物制品

臨床試驗信息

 1、試驗目的
主要目的:比較HLX02與歐洲(EU)來源赫賽汀+多西他賽的療效,以證明兩者之間的生物學等效性。 次要目的:比較HLX02與EU來源赫賽汀兩者之間的安全性、耐受性和免疫原性;評價與EU來源赫賽汀+多西他賽相比,HLX02給藥后曲妥珠單抗的體內濃度。
 2、試驗設計(單選)
  試驗分類: 安全性和有效性
  試驗分期: III期
  設計類型: 平行分組
  隨機化: 隨機化
  盲法: 雙盲
  試驗范圍: 國際多中心試驗
 3、受試者信息
年齡   18歲(最小年齡)至 無歲(最大年齡)
性別   男+女
健康受試者   無
入選標準
1 自愿參與研究并簽署了書面知情同意書的患者;
2 簽署知情同意書(ICF)時年齡≥18歲的男性或女性;
3 組織學或細胞學確認乳腺腺癌;
4 無法實施根治手術的局部復發性疾病或轉移性疾病,存在使用含紫杉醇治療方案指征;
5 可獲得采集自原發性腫瘤的福爾馬林固定石蠟包埋(FFPE)組織塊,根據FISH放大率2.0或IHC得分3+這一測試結果,中心實驗室確認HER2陽性,還可確認激素(ER/PgR)狀態(由當地或中心實驗室進行);如果無法獲得以上組織塊,應要求提供新鮮活檢標本;
6 除激素治療外(必須在隨機前2周停止),既往未針對轉移性疾病進行抗癌藥物,如全身性化療、生物制劑或靶向藥物治療。在簽署ICF時(隨機分配前至少2周),必須停止使用草藥療法或傳統中藥進行抗癌、血液學或肝功能或抗感染治療;
7 對于存在復發性疾病的患者,必須在診斷為復發性(局部或轉移性)疾病前至少12個月停止使用既往含曲妥珠單抗和/或拉帕替尼的新/輔助療法(即無疾病間期≥12個月)。如果未使用曲妥珠單抗/拉帕替尼,必須在診斷為復發性(局部或轉移性)疾病前至少6個月(即,無疾病間期≥6個月)停止使用紫杉烷的新/輔助治療。如果僅給予其它細胞毒劑,必須在隨機分配前至少4周停用。在簽署ICF時,務必停止一切激素治療(隨機分配前至少2周);
8 可測量疾病(至少有一個由CIR評估的可測量的靶病灶;不接受僅骨轉移疾病或僅中樞神經系統[CNS]轉移疾病);
9 美國東部腫瘤協作組(ECOG)體力狀況為 0-1;
10 超聲心動圖(ECHO)或多門核素血管造影術(MUGA)測定的基線(隨機前42天內)左室射血分數(LVEF)在研究中心正常值范圍內;
11 充分的血液學、肝功能和腎功能,如以下實驗室檢查值所示: 未使用粒細胞集落刺激因子(G-CSF)或其他醫學支持療法的情況下,中性粒細胞絕對計數(ANC)≥1,500/mL ; 血小板≥100,000/mL ;血紅蛋白≥9 g/dL,在之前的14天內未進行過輸血或接受過其他醫學支持療法 ;血清肌酐 ≤ 1.5 X正常值上限(ULN)和按Cockroft-Gault公式計算的肌酐清除率≥50 mL/min(注意:如果計算的肌酐清除率< 50 mL/min,研究者可能要求測定24小時肌酐清除率以便進行確認。應排除24小時肌酐清除率< 50 mL/min的患者); 血清總膽紅素 ≤ 1.5 X ULN (除非患者有Gilbert綜合征患病記錄),在之前14天內未接受過任何醫學支持療法;血清天冬氨酸轉氨酶或血清谷草轉氨酶(AST或SGOT)、丙氨酸轉氨酶或血清谷丙轉氨酶(ALT或SGPT)和堿性磷酸酶(ALK) ≤ 2.5 X ULN。骨轉移病例中,如果AST (SGOT)和ALT (SGPT) ≤1.5 X ULN,ALK可升高至 > 2.5 X ULN ;國際標準化比率 (INR),活化部分凝血酶原時間(aPTT)或部分凝血酶時間(PTT) ≤1.5 X ULN;
12 預計壽命估計≥3個月;
13 滿足以下條件的女性患者有資格參與本次研究:無生育能力(即,生理上無妊娠可能),包括以下女性: 子宮切除 ;雙側卵巢切除(卵巢切除術);雙側輸卵管結扎;絕經后(完全絕經時間≥1年);具有生育能力,篩選時(研究性藥物/對照品首次給藥前7天內)的血清妊娠試驗結果為陰性,未處于哺乳期,入組研究前以及在整個研究期間至研究性藥物/對照品末次給藥后7個月內,采取高效的避孕措施(不允許采用口服、注射或植入激素方法)。按照產品標簽和醫囑持續實施的高效或公認的避孕措施定義如下: 女性患者入組研究前,男性性伴侶的輸精管已切除,故無生育能力,且該男性性伴侶是這例女性患者的唯一性伴侶;任何宮內節育器,文獻記載失敗率低于每年1% ;雙重屏障避孕(公認但效率不高),定義為含殺精凝膠、泡沫、栓劑或薄膜的避孕套;或者含殺精劑的隔膜;或者男性避孕套和隔膜 ;男性性伴侶需同意采取一種高度有效的非激素形式的避孕措施或兩種比較有效的非激素避孕措施。需在整個研究治療期間以及末次研究治療后至少7個月內持續采取避孕措施;
14 男性患者的伴侶為具有生育能力的女性時,如果男性患者愿意在進入研究前和整個研究期間直至末次研究性藥物/對照品給藥后7個月采用高效或公認的避孕措施,則有資格參與本次研究。按照產品標簽和醫囑持續實施的高效或公認的避孕措施定義如下:口服、注射或植入激素避孕方法禁用于男性患者,但可用于其女性伴侶。男性患者入組前輸精管已被切除,故無生育能力,且僅有1個性伴侶。任何宮內節育器,文獻記載失敗率低于每年1%。雙重屏障避孕(公認但效率不高),定義為含殺精凝膠、泡沫、栓劑或薄膜的避孕套;或者含殺精劑的隔膜;或者男性避孕套和隔膜;
排除標準
1 既往或當前接受針對MBC病灶的治療(系統性化療、生物或靶向藥物或任何其他抗癌藥物),不包括激素治療;
2 有癥狀或未經治療的已知腦轉移或其他CNS轉移。已完全切除和/或放療后證明穩定或改善的CNS轉移不是一項排除標準,只要計算機斷層掃描(CT)顯示在篩選前至少穩定4周,且無腦水腫證據及無需糖皮質激素或抗驚厥藥;
3 入組研究前4周內(如為單克隆藥物臨床試驗,則為3個月)參與了另一項臨床試驗,或者在整個研究期間有意參與另一項臨床試驗;
4 前5年內具有其它惡性腫瘤病史,既往接受過根治治療的宮頸原位癌、皮膚基底細胞癌或皮膚鱗狀細胞癌除外;
5 已知存在人類免疫缺陷病毒(HIV)病史;
6 存在需要治療的具有臨床意義的活性感染;乙肝(定義為出現乙肝核心抗體[HBcAb]或乙肝表面抗原[HBsAg],及乙肝病毒脫氧核糖核酸[HBV-DNA])>1000 cps/mL或根據當地實驗室方法>定量下限);或丙肝(丙肝抗體和/或丙肝病毒核糖核酸([RNA])檢測結果陽性
7 存在研究者認為將增加研究藥物用藥風險的基礎疾病,或未獲得控制的全身性重度疾病。招募前4周內接受了重大手術操作或預計在研究期間實施重大手術(定義為需要中斷本研究治療3周以上時間的手術);
8 未得到控制的高血壓(收縮壓>150 mmHg和/或舒張壓>100 mmHg)或不穩定型心絞痛。
9 根據紐約心臟協會(NYHA)標準判定的慢性心力衰竭病史或左心室肥大病史。目前需要治療的嚴重心律失常(房顫、陣發性室上性心動過速除外)或心電圖(ECG)上可見的有臨床意義的傳導缺陷。隨機化前6個月內心肌梗死病史。既往曲妥珠單抗新輔助或輔助治療期間或治療結束后,LVEF曾下降至低于50%。檢查或ECHO顯示明顯心臟雜音;
10 既往多柔比星體內濃度> 360 mg/m2 (或當量);注意:等效藥物包括表柔比星> 720 mg/m2、米托蒽醌>120 mg/m2、伊達比星>90 mg/m2、超過360mg/m2多柔比星當量的阿霉素脂質體或其他蒽環類抗生素。如果使用了一種以上蒽環類抗生素,則累積劑量不得超過360mg/m2多柔比星當量;
11 使用口服、注射或植入激素避孕方法;
12 長期每日口服(包括吸入)糖皮質激素(相當于>10 mg/天甲潑尼龍);
13 已知存在任何研究藥物超敏反應史;
14 既往治療的殘余非血液學毒性≥ 2級。
目標入組人數   國際多中心試驗:總體606人, 中國406人;
實際入組人數   國際多中心試驗:總體649人,中國488人;
 4、試驗分組
試驗藥
序號 名稱 用法
1 注射用曲妥珠單抗 注射用凍干粉;規格150mg;靜脈給藥,周期1第1天,負荷劑量8 mg/kg,90分鐘內完成,后續周期中,劑量6 mg/kg;用藥時程:每3周一次,持續進行,直至研究者認為疾病發生進展或產生過多毒性。
2 注射用曲妥珠單抗 注射用凍干粉;規格150mg;靜脈給藥,周期1第1天,負荷劑量8 mg/kg,90分鐘內完成,后續周期中,劑量6 mg/kg;用藥時程:每3周一次,治療直至隨機化第12個月。
3 注射用曲妥珠單抗 注射用凍干粉;規格150mg;靜脈給藥,周期1第1天,負荷劑量8 mg/kg,90分鐘內完成,后續周期中,劑量6 mg/kg;用藥時程:每3周一次,治療直至隨機化第12個月。
4 注射用曲妥珠單抗 注射用凍干粉;規格150mg;靜脈給藥,周期1第1天,負荷劑量8 mg/kg,90分鐘內完成,后續周期中,劑量6 mg/kg;用藥時程:每3周一次,治療直至隨機化第12個月。
5 注射用曲妥珠單抗 注射用凍干粉;規格150mg;靜脈給藥,周期1第1天,負荷劑量8 mg/kg,90分鐘內完成,后續周期中,劑量6 mg/kg;用藥時程:每3周一次,治療直至隨機化第12個月。
對照藥
序號 名稱 用法
1 注射用曲妥珠單抗;英文名:Trastuzumab Injection;商品名:赫賽汀 注射用凍干粉;規格150mg;靜脈給藥;周期1第1天,負荷劑量8 mg/kg,90分鐘內完成;后續周期中,劑量6 mg/kg。用藥時程:每3周一次,持續進行,直至研究者認為疾病發生進展或產生過多毒性。
2 注射用曲妥珠單抗;英文名:Trastuzumab Injection;商品名:赫賽汀 注射用凍干粉;規格150mg;靜脈給藥,周期1第1天,負荷劑量8 mg/kg,90分鐘內完成,后續周期中,劑量6 mg/kg;用藥時程:每3周一次,治療直至隨機化第12個月。
3 注射用曲妥珠單抗;英文名:Trastuzumab Injection;商品名:赫賽汀 注射用凍干粉;規格150mg;靜脈給藥,周期1第1天,負荷劑量8 mg/kg,90分鐘內完成,后續周期中,劑量6 mg/kg;用藥時程:每3周一次,治療直至隨機化第12個月。
4 注射用曲妥珠單抗;英文名:Trastuzumab Injection;商品名:赫賽汀 注射用凍干粉;規格150mg;靜脈給藥,周期1第1天,負荷劑量8 mg/kg,90分鐘內完成,后續周期中,劑量6 mg/kg;用藥時程:每3周一次,治療直至隨機化第12個月。
5 注射用曲妥珠單抗;英文名:Trastuzumab Injection;商品名:赫賽汀 注射用凍干粉;規格150mg;靜脈給藥,周期1第1天,負荷劑量8 mg/kg,90分鐘內完成,后續周期中,劑量6 mg/kg;用藥時程:每3周一次,治療直至隨機化第12個月。
6 注射用曲妥珠單抗;英文名:Trastuzumab Injection;商品名:赫賽汀 注射用凍干粉;規格150mg;靜脈給藥,周期1第1天,負荷劑量8 mg/kg,90分鐘內完成,后續周期中,劑量6 mg/kg;用藥時程:每3周一次,治療直至隨機化第12個月。
7 注射用曲妥珠單抗;英文名:Trastuzumab Injection;商品名:赫賽汀 注射用凍干粉;規格150mg;靜脈給藥,周期1第1天,負荷劑量8 mg/kg,90分鐘內完成,后續周期中,劑量6 mg/kg;用藥時程:每3周一次,治療直至隨機化第12個月。
8 注射用曲妥珠單抗;英文名:Trastuzumab Injection;商品名:赫賽汀 注射用凍干粉;規格150mg;靜脈給藥,周期1第1天,負荷劑量8 mg/kg,90分鐘內完成,后續周期中,劑量6 mg/kg;用藥時程:每3周一次,治療直至隨機化第12個月。
9 注射用曲妥珠單抗;英文名:Trastuzumab Injection;商品名:赫賽汀 注射用凍干粉;規格150mg;靜脈給藥,周期1第1天,負荷劑量8 mg/kg,90分鐘內完成,后續周期中,劑量6 mg/kg;用藥時程:每3周一次,治療直至隨機化第12個月。
10 注射用曲妥珠單抗;英文名:Trastuzumab Injection;商品名:赫賽汀 注射用凍干粉;規格150mg;靜脈給藥,周期1第1天,負荷劑量8 mg/kg,90分鐘內完成,后續周期中,劑量6 mg/kg;用藥時程:每3周一次,治療直至隨機化第12個月。
11 注射用曲妥珠單抗;英文名:Trastuzumab Injection;商品名:赫賽汀 注射用凍干粉;規格150mg;靜脈給藥,周期1第1天,負荷劑量8 mg/kg,90分鐘內完成,后續周期中,劑量6 mg/kg;用藥時程:每3周一次,治療直至隨機化第12個月。
12 注射用曲妥珠單抗;英文名:Trastuzumab Injection;商品名:赫賽汀 注射用凍干粉;規格150mg;靜脈給藥,周期1第1天,負荷劑量8 mg/kg,90分鐘內完成,后續周期中,劑量6 mg/kg;用藥時程:每3周一次,治療直至隨機化第12個月。
13 注射用曲妥珠單抗;英文名:Trastuzumab Injection;商品名:赫賽汀 注射用凍干粉;規格150mg;靜脈給藥,周期1第1天,負荷劑量8 mg/kg,90分鐘內完成,后續周期中,劑量6 mg/kg;用藥時程:每3周一次,治療直至隨機化第12個月。
14 注射用曲妥珠單抗;英文名:Trastuzumab Injection;商品名:赫賽汀 注射用凍干粉;規格150mg;靜脈給藥,周期1第1天,負荷劑量8 mg/kg,90分鐘內完成,后續周期中,劑量6 mg/kg;用藥時程:每3周一次,治療直至隨機化第12個月。
15 注射用曲妥珠單抗;英文名:Trastuzumab Injection;商品名:赫賽汀 注射用凍干粉;規格150mg;靜脈給藥,周期1第1天,負荷劑量8 mg/kg,90分鐘內完成,后續周期中,劑量6 mg/kg;用藥時程:每3周一次,治療直至隨機化第12個月。
 5、終點指標
主要終點指標及評價時間
序號 指標 評價時間 終點指標選擇
1 ORR24(從首次評估直到第24周具有CR或PR的最佳緩解患者比例) 從首次評估直至第24周 有效性指標
次要終點指標及評價時間
序號 指標 評價時間 終點指標選擇
1 ORR(客觀緩解率) 第6、12、18和24周時 有效性指標
2 DoR(首次記錄CR或PR至隨機化后12個月內首次記錄進展的時間) 12個月 有效性指標
3 DCR(達到CR、PR或SD至少12周的患者比例) 12個月 有效性指標
4 CBR(達到CR、PR和持續SD(SD≥24周)的患者比例) 12個月 有效性指標
5 12個月PFS率(隨機化后12個月存活且無疾病進展記錄的比例) 12個月 有效性指標
6 OS率(定義為隨機化后12、24、36個月存活的比例) 隨機化后12、24、36個月 有效性指標
7 體格檢查 隨機化至治療結束后30天:治療期每個周期進行一次 安全性指標
8 生命體征 隨機化至治療結束后30天:治療期每個周期治療一次 安全性指標
9 實驗室檢查 隨機化至治療結束后30天:治療期每個周期治療一次 安全性指標
10 心電圖 隨機化至治療結束后30天:治療期每個周期一次 安全性指標
11 妊娠血清/尿液試驗 女性受試者隨機化至治療結束后30天:治療期每3個周期一次 安全性指標
12 受試者免疫原性 隨機化至治療結束后30天:周期1輸注前,在周期3,6,9,12,15輸注前及安全性隨訪時 安全性指標
13 藥代動力學參數 隨機化至治療結束后30天:治療期周期1、3、4、6、 8、9、12、15第1天開始輸注前及周期8輸注結束時 有效性指標+安全性指標
14 不良事件 隨機化至治療結束后30天 安全性指標
15 LVEF(ECHO或MUGA掃描) 隨機化至治療結束后30天:治療期每3個周期治療一次;安全性隨訪訪視時和生存期隨訪也進行復查( 如果已中止研究治療,每 3 個月一次,直至隨機化后 12 個月) 安全性指標
 6、數據安全監察委員會(DMC):    有
 7、為受試者購買試驗傷害保險:   有

研究者信息

1、主要研究者信息
姓名 徐兵河,醫學博士 職稱 教授
電話 861087788826 Email [email protected]
郵政地址 北京市朝陽區潘家園南里17號 郵編 100021
單位名稱 中國醫學科學院腫瘤醫院
2、各參加機構信息
序號 主要研究者 國家 省(州) 城市
1 徐兵河 中國 北京 北京
2 汪步海 中國 江蘇省 揚州市
3 張清媛 中國 黑龍江省 哈爾濱市
4 李薇 中國 吉林省 吉林市
5 孫麗 中國 江蘇省 徐州市
6 吳新紅 中國 湖北省 武漢市
7 曹培國 中國 湖南省 長沙市
8 劉安文 中國 江西省 南昌市
9 張良明 中國 山東省 煙臺市
10 陳嘉 中國 江蘇省 南京市
11 華東 中國 江蘇省 無錫市
12 王曉稼 中國 浙江省 杭州市
13 王嫻 中國 浙江省 杭州市
14 陳振東 中國 安徽省 合肥市
15 朱州 中國 廣西省 柳州市
16 鄭振東 中國 遼寧省 沈陽市
17 胡文靜 中國 江蘇省 南京市
18 姚和瑞 中國 廣東省 廣州市
19 滕月娥 中國 遼寧省 沈陽市
20 孫玉萍 中國 山東省 濟南市
21 曹邦偉 中國 北京 北京市
22 胡春宏 中國 湖南省 長沙市
23 張英 中國 廣東省 湛江市
24 許春森 中國 福建省 福州市
25 陳元 中國 湖北省 武漢市
26 楊謹 中國 陜西省 西安市
27 張淑群 中國 陜西省 西安市
28 高敬華 中國 河北省 滄州市
29 佟仲生 中國 天津市
30 楊俊蘭 中國 北京 北京
31 李惠平 中國 北京 北京
32 白春梅 中國 北京 北京
33 孫濤 中國 遼寧省 沈陽市
34 劉運江 中國 河北省 石家莊市
35 張葆春 中國 江蘇省 南通市
36 胡夕春 中國 上海
37 王樹森 中國 廣東省 廣州市
38 黃建 中國 浙江省 杭州市
39 沈朋 中國 浙江省 杭州市
40 敬靜 中國 四川省 成都市
41 曾曉華 中國 四川省 重慶市
42 聶建云 中國 云南省 昆明市
43 羅琪 中國 福建省 廈門市
44 殷詠梅 中國 江蘇省 南京市
45 沈坤煒 中國 上海市
46 李洪勝 中國 福建省 廣州市
47 張陽 中國 遼寧省 大連市
48 閆敏 中國 河南省 鄭州
49 秦叔逵 中國 江蘇省 南京
50 譚巖 中國 吉林省 長春市
51 臧愛民 中國 河北省 保定市
52 胡欣 中國 四川省 南充市
53 孫國平 中國 安徽省 合肥市
54 Igor Bondarenko 烏克蘭 Dnipro
55 Igor Drobner 烏克蘭 Khmelnytskyi
56 Anatoliy Hontsa 烏克蘭 Chernivtsi
57 Yaroslav Shparyk 烏克蘭 Lviv
58 Ivan Sinielnikov 烏克蘭 Lutsk
59 Yevhen Hotko 烏克蘭 Uzhgorod
60 Oleksandr Berzoy 烏克蘭 Odesa
61 Iryna Sokur 烏克蘭 Kherson
62 Olexiy Kovalyov 烏克蘭 Zaporizhzhia
63 Andriy Rusyn 烏克蘭 Uzhgorod
64 Ihor Vynnychenko 烏克蘭 Sumy
65 Volodymyr Shamrai 烏克蘭 Vinnytsia
66 Hryhoriy Bardakov 烏克蘭 Chernihiv
67 Anatolii Chornobai 烏克蘭 Poltava
68 Grygorii Ursol 烏克蘭 Kropyvnytskyi
69 Hryhoriy Adamchuk 烏克蘭 Dnipropetrovsk
70 Nataliya Banakhevych 烏克蘭 Kyiv
71 Liubov Syvak 烏克蘭 Kyiv
72 Oleksii Kolesnik 烏克蘭 Zaporizhzhia
73 Anna Kryzhanivska 烏克蘭 Ivano-Frankivsk
74 Vadym Prianikov 烏克蘭 Kharkiv
75 Dmytro Trukhin 烏克蘭 Odesa
76 Dmytro Osynskyi 烏克蘭 Kyiv
77 Fernando Gracieux 菲律賓 Manila
78 Fatima Fuerte 菲律賓 Metro Manila Pasig
79 Vanina Htun-Javier 菲律賓 Bajada Davao
80 Maria Luisa Tiambeng 菲律賓 Metro Manila San Juan
81 Ma. Noemi Uy 菲律賓 Cebu
 

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