特羅凱詳細信息

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信息說明
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所有名稱:特羅凱 | 厄洛替尼 | 鹽酸厄洛替尼片 Erlotinib (Tarceva?)

特羅凱(厄洛替尼片),適應癥為厄洛替尼單藥適用于既往接受過至少一個化療方案失敗后的局部晚期或轉移的非小細胞肺癌。

  • 品牌:TARCEVA
  • 結構:片劑
  • 單位:150MG*30片/100MG*30片
  • 價格:詳詢客服
  • 注:本網站任何關于藥品使用的建議僅供參考,不能替代醫囑

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    簡要說明書

    厄洛替尼|特羅凱erlotinib (Tarceva®) 說明書
    藥物: 厄洛替尼|特羅凱erlotinib (Tarceva®)
    印度官方價格參考: 印度特羅凱:11900盧比(約1293元人民幣)
    中國上市情況: 特羅凱已上市
    靶點: 特羅凱靶點EGFR、PDGFR、C-Kit
    治療: 特羅凱經FDA批準的試劑盒檢測證實特羅凱腫瘤中存在特定的表皮生長因子受體(EGFR)激活性突變(activating mutations)的轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)患者的初始(一線)治療,晚期胰腺癌(特羅凱中國未獲批)
    參考用法用量:
    (1)特羅凱對NSCLC劑量是150 mg/天
    (2)特羅凱對胰腺癌劑量是100 mg/天
    (3)特羅凱應空腹服用,特羅凱所有劑量至少進食前1小時或后2小時
    (4)需要時減低特羅凱50 mg減量
    不良反應:
    (1)在維持治療中特羅凱最常見不良反應(>20%)是皮疹樣事件和腹瀉。
    (2)在二線NSCLC治療時特羅凱最常見不良反應(>20%)是皮疹,腹瀉,厭食,疲勞,呼吸困難,咳嗽,惡心,感染和嘔吐。
    (3)在胰腺癌中特羅凱最常見不良反應(>20%)是疲勞,皮疹,惡心,厭食,腹瀉,腹痛,嘔吐,體重減輕,感染,水腫,發熱,便秘,骨痛,呼吸困難,口腔炎和肌肉痛。

    特羅凱簡介

    本頁面提供特羅凱簡介,如果您在閱讀瀏覽過程中遇到問題或發現錯誤信息,您可以向我們提出反饋以及建議,我們會第一時間進行資料修正。

    一、特羅凱是什么藥?

    特羅凱的主要成分是厄洛替尼,是一種選擇性表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑,抑制腫瘤細胞的生長,增加腫瘤細胞衍生系的凋亡。可提高化療、放療及激素治療的抗腫瘤活性,是針對腫瘤進行全身性靶向治療的小分子靶向藥物。
     

    二、哪些肺癌患者適合用特羅凱治療?
     

    1、前期化療失敗的患者

    對于中晚期有播散的肺癌患者聯合化療可增加生存率、緩解癥狀以及提高生活質量,目前一線化療推薦治療方案為含鉑兩藥聯合化療,如紫杉醇+卡鉑、多西紫杉醇+順鉑或長春瑞賓+順鉑,吉西他濱+順鉆等。但化療平均生存期為9?10個月,幾乎大部分肺癌患者都會在不同時長內遇到化療失敗的情況。這時可以選擇分子靶向治療,如特羅凱。
     

    2、無法接受化療的患者

    應用化學藥物進行化療時,除了破壞腫瘤細胞的同時還會導致一部分正常細胞受損。對于患者行為狀態評分>2分[0分(無癥狀)、1分(有癥狀,完全能走動)、 2 分( <50%的時間臥床)、3 分( >50%時間臥床)和4分 (臥床不起)],其他主要器官功能狀態也不好的情況下,則不能進行化療,否則患者的體力、免疫力進一步惡化,自身體力耗盡,此時,化療對于患者是無法受益的。而這類患者進行分子靶向治療則是受益的,因為靶向藥可以‘捕獲’有特定靶點的腫瘤細胞,不會對正常細胞產生影響。
     

    3、非小細胞肺癌EGFR基因突變檢測陽性的患者

    特羅凱屬于分子靶向治療,對應的靶點是腫瘤細胞有表皮生長因子受體(EGFR)外顯子19缺失或外顯子21的L858R基因突變。對于晚期患者檢測到這種基因突變時,即可以首選易瑞沙進行治療。
     

    三、特羅凱怎么吃?

    厄洛替尼單藥用于非小細胞肺癌的推薦劑量為150mg/日,至少在進食前1小時或進食后2小時服用。持續用藥直到疾病進展或出現不能耐受的毒性反應。無證據表明進展后繼續治療能使患者受益。


    厄洛替尼(特羅凱)不良反應及措施

    不良反應導致的原因有藥物的副作用,也存在疾病本身引起的癥狀,及其他原因如焦慮、頭暈也可能是患者精神壓力比較大導致,不能完全區分開歸為藥物副作用。

    針對藥物的不良反應首先根據反應嚴重程度決定是否調整劑量或停藥,其次臨床常對癥治療為主,再次是存在中斷后再用藥者需保證達到檢查指標要求,同時做好預防,避免發生或加重。

    一、常見不良反應
    • 1、皮疹 、瘙癢

      1)主要是化療藥物的過敏性或滲出原因導致,約80%的患者會出現皮疹,是常見癥狀之一,皮疹嚴重程度和數量呈逐漸減退特點;皮癥多伴發瘙癢。

      2)綜合建議:穿寬松、柔軟、低領、棉質的衣服,局部皮膚應避免抓撓,勿用堿性肥皂和刺激性洗滌物及粗糙毛巾擦洗,保持皮膚清潔,外出時避免強烈日光照射,皮膚干燥可涂用潤膚劑,全身皮膚瘙癢可口服息斯敏或其他H1抗體拮抗劑,適當使用糖皮質激素類藥物如地塞米松,也可以冰敷,皮膚尤其是破損處切勿擠壓、水浸。輕度皮疹可以局部涂搽百多邦或者VB6軟膏,嘴唇四周可用潤唇膏涂抹。中度皮疹可以用克林霉素軟膏。重度皮疹需要告知醫生是否需要調整用藥劑量或停藥,或清創處理,并發感染者需要給予一定的抗感染藥物。

    • 2、腹瀉

      約50%左右的患者會出現,藥物服用后可能會使腸粘膜絨毛功能受損、局部菌群失調等,導致腸道吸收功能降低。腹瀉最常見的是發生在早餐一小時多之后,瀉前下腹扭痛、急迫。輕中度患者可予思密達(蒙脫石散)口服,腹瀉次數5-10次以上的嚴重者或年老體弱者需要進行補液調整水電解質平衡,由醫生調整藥物劑量,減少劑量或暫時停止治療,停藥(一般不超過14天)癥狀好轉后再繼續服用。腹瀉通常也可用止血藥洛哌丁胺[loperamide]處理。

    • 3、疲勞

      主要是病人主觀感覺,其次藥物對肌肉組織也有損傷,比如橫紋肌炎癥等導致無力感,藥物對身體內正常細胞也有一定的殺傷或誘導死亡,部分患者不排除腫瘤疾病本身對機體的致疲勞作用,所以建議積極治療原發病灶,對癥給予適當營養補液,如:維生素C、蛋白等,注意飲食均衡,適當活動鍛煉。

    • 4、厭食、惡心、嘔吐

      皆屬于消化道常見癥狀,首先患者要注意飲食調理,清淡飲食,素食為主綠葉/蘿卜素蔬菜、水果,食用困難癥也可搗碎為汁半流狀,適當添加蛋類,瘦肉類食物。少量多餐,忌辛辣、生冷的食物,少吃甜食和油膩的食物。其次對惡心、嘔吐加重者可以用胃腸道調理類藥物口服預防。服藥后24小時內就發生嘔吐,屬于急性嘔吐,可以用胃復安及時治療,注意持續嘔吐后的補液。建議輸液方式給藥。

    • 5、口腔炎

      保持口腔清潔、濕潤,早、晚用軟毛刷刷牙,餐后漱口,輕度可以用鹽水或康復新液含漱口,必要時可以用西瓜霜散粉、同仁堂口腔潰瘍散涂抹在潰瘍表面。適當服用維生素B2、VC.多吃蔬菜水果。

    • 6、甲溝炎

      預防甲溝炎發生注意修剪指甲,局部衛生。可減少足部活動,適當抬高足部防止血運不暢。擦拭碘伏,魚石脂軟膏,局部熱敷,重者給予抗炎治療(頭孢拉定),或切開引流等。注意多吃綠色蔬菜。

    • 7、咳嗽

      注意防護,可佩戴口罩,房間透風換氣,可以打開加濕器,需避免冷空氣侵襲,多飲溫水保持口咽濕潤。可選藥物:甘草合劑、鹽酸那可汀(短效)、枸櫞酸噴托維林、嚴重者可以考慮用中樞鎮咳藥磷酸可待因、嗎啡。如果伴發咳痰需加咳痰藥物如氨茶堿等。

    • 8、呼吸困難

      首先需要保證呼吸道的通暢。可以適當做呼吸動作的鍛煉,增強呼吸功能。活動不要過度。

      1)一般治療:患者取半臥位,給予患者吸痰。適當補液,嚴重貧血者糾正貧血等。

      2)氧療:給予患者吸氧,氧流量及濃度視情況而定。

      3)藥物治療:給予患者呼吸興奮劑(尼可剎米、洛貝林)。

    • 9、感染

      臨床上針對感染患者可以選擇按臨床多見病原體,經驗性選用藥物;或根據藥敏試驗選擇對應的藥物。

      1)流感病毒在48小時以內的選用奧司他韋成人每次75MG日2次連服5天,對流感病毒和禽流感病毒H5N1有抑制作用。利巴韋林 廣譜藥物 0.8-1.0g/d分3-4次服用;或靜脈/肌注每日10-15mg/kg 分2次;其他藥物有阿昔洛韋 、 阿糖腺苷等。

      2)細菌感染往往伴有痰液的產生,可選藥物有 阿莫西林/克拉維酸、頭孢唑肟0.25g每日3次、頭孢呋辛0.5g每日2次、左氧氟沙星0.4g每日1次; 較重者可以用三代頭孢菌素(頭孢曲松鈉2g 加于生理芫荽中靜脈滴注,日一次)。

      3)肺炎支原體MP; 首選大環內脂類(紅霉素、羅紅霉素 阿齊霉素)。

      4)如果感染加重可以考慮加用糖皮質激素類藥物,如甲潑松龍40-80mg,日一次,連續5-7天.

      特羅凱

    • 10、發熱

      1)臨床上藥物引起的發熱和疾病本身都會調動機體的應急性發熱,并不好區分開來,但多采用對癥治療。輕度的發熱以觀察為主,如果進行性加重或突發高熱則考慮藥物及物理方法控制體溫,嚴重者同時考慮化療藥物的減量或停藥。治療上還是要積極控制原發病或根除病因為主。

      2)建議成人服用2片阿司匹林或2片撲熱息痛,每4小時服用—次;或保泰松 每次0.1~0.2g 日三次 癥狀改善后改為一天一次。其他藥物有布洛芬、消炎痛、萘普生、吡羅昔康,合并感染還需要加入抗生素對癥治療,臨床上也可以用一些中藥制劑退熱。注意飲食調節、多飲水等。

    • 11、眼部炎癥

      常見結膜炎,角膜炎。需要局部治療沖洗結膜囊 其作用主要是清潔,常用者為生理鹽水、2%~3%棚酸溶液或1:5000~1:10000升汞(或高錳酸鉀)溶液。對于嚴重的結膜炎,如淋球菌性結膜炎等,需結合全身用藥治療,對支持感染引起的可以針對性用抗生素、激素。如果有急性/正在惡化的眼病患者中斷或終止特羅凱。角膜穿孔或潰瘍停止用藥。同時注意不要用外物遮擋眼睛,以防造成損傷,故應提倡勤洗手,避免隨意揉眼,必要的時候可以佩戴眼鏡。

    • 12、腹痛

      對于疼痛難耐的情況,按照世界衛生組織制定的三階梯疼痛的藥物治療方案可供參考:

      1)一般疼痛常用阿司匹林、消炎痛、布洛芬,芬必得、扶他林等。

      2)中度持續疼痛或疼痛加重,主要用藥可卡因、雙氫可待因、曲馬多、布桂嗪等。

      3)強烈持續疼痛,主要用藥有嗎啡、杜冷丁、芬太尼等。

    • 13、其他不良反應

      體重減少、痔瘡、干皮膚、水腫、便秘、骨痛、頭痛、焦慮、脫發、失眠等。

    二、注意事項

    (以下情況需要在醫院做對應治療,前期也需要提高警惕,及時發現病情變化,隨時調整劑量或停藥,當需要減低劑量時,應以50 mg遞減量減低厄洛替尼劑量)

    • 1、肺毒性——間質性肺疾病(ILD)

      在新或進展性不能解釋的肺癥狀急性開始事件中例如呼吸困難,咳嗽,和發熱,應中斷特羅凱治療待診斷評價。.如ILD被診斷,應終止特羅凱,可以用皮質類固醇應對。

    • 2、肝毒性

      使用特羅凱期間曾報道肝衰竭和肝腎綜合征(包括死亡)病例,特別是基線肝受損患者。所以,建議定期肝功能試驗(轉氨酶,膽紅素,和堿性磷酸酶)。正在惡化 的肝功能試驗情況中,應考慮中斷給藥和/或減低劑量與頻繁肝功能試驗監視。對肝衰竭或胃腸道穿孔終止特羅凱。對于轉氨酶升高者可以用聯苯雙酯、谷胱甘肽、易善復、甘草酸二胺有助于恢復。

    • 3、腎毒性

      誘發條件包括高齡的患者應中斷特羅凱治療和應采取適當措施強化補充患者水分。建議定期監視脫水風險患者腎功能和血清電解質。

    • 4、皮膚毒性

      大皰,小泡和剝脫性皮膚情況包括情況提示史-約綜合征,重癥多形性紅斑/中毒性表皮壞死溶解,其中某些病例為致命性。如患者發生嚴重大皰,小泡或剝脫性情況中斷或終止特羅凱治療。

    • 5、眼部疾患

      有急性/正在惡化的眼病患者中斷或終止特羅凱。角膜穿孔或潰瘍停止用藥。

    • 6、心血管系統危險

      患者容易發生腦血管意外、心肌梗死/缺血。對該類患者化療前要充分評估系統功能。使用細胞保護劑。患者需要嚴格按時間服用。

    • 7、特殊人群

      1)吸煙:建議患者停止吸煙。如患者吸煙,小心增加特羅凱劑量,可考慮不要超過300 mg

      2)超量患者:超過推薦劑量可能發生一個不能接受的嚴重不良反應發生率,例如腹瀉,皮疹,和肝轉氨酶升高,甚至更重危機生命。

      3)妊娠婦女:給予特羅凱時可能引起胎兒危害

      4)哺乳:不知道厄洛替尼是否排泄至人乳中,建議停服

      5)老年、兒童:用藥尚無研究給出明確建議.


    特羅凱耐藥

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    特羅凱詳細說明書

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    詳細說明書

    鹽酸厄洛替尼

    請仔細閱讀說明書并在醫師指導下使用

    【藥品名稱】

     

    英文名:Tarceva (Erlotinib Hydrochloride Tablets)

    商品名:特羅凱

    通用名:鹽酸厄洛替尼片
     

    【成份】

     

    本品主要成份為鹽酸厄洛替尼。
     

    【適應癥】

     

    厄洛替尼單藥適用于既往接受過至少一個化療方案失敗后的局部晚期或轉移的非小細胞肺癌 (NSCLC) 。

    兩項多中心、隨機、安慰劑對照的Ⅲ期試驗中,結果顯示厄洛替尼聯合含鉑化療方案 (卡鉑 + 紫杉醇;或者吉西他濱 + 順鉑) 作為局部晚期或轉移的 NSCLC 患者一線治療,相對單用含鉑化療未增加臨床獲益,因此不推薦用于上述情況的一線治療。

    厄洛替尼單藥可用于經 4 個周期以鉑類為基礎的一線化療后處于疾病穩定的局部晚期或轉移的非小細胞肺癌患者的維持治療。該適應癥是基于一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究 (B018192) 結果[見【臨床試驗】]。目前尚未獲得比較一線化療后未進展和進展后使用厄洛替尼治療的臨床研究數據。

    本品用于 EGFR 突變人群一線治療的臨床研究正在進行中。建議經治醫生根據本品和同類藥物研究進展以及患者自身狀況綜合考慮適宜的治療選擇。
     

    【規格】

     

    100 毫克;150 毫克
     

    【用法用量】

     

    本品必須在有此類藥物使用經驗的醫生指導下使用。

    厄洛替尼單藥用于非小細胞肺癌的推薦劑量為 150 mg/日,至少在飯前 1 小時或飯后 2 小時服用。持續用藥直到疾病進展或出現不能耐受的毒性反應。無證據表明進展后繼續治療能使患者受益。

    劑量調整

    患者出現新的急性發作或進行性的肺部癥狀,如呼吸困難、咳嗽和發熱,應暫停厄洛替尼治療進行診斷評估。如果確診是 ILD (間質性肺病) ,則應停用厄洛替尼,并給予適當的治療 (參見【注意事項】警告-肺毒性) 。肝功能衰竭或胃腸穿孔的患者應停止使用厄洛替尼。脫水且有腎衰竭風險的患者、患嚴重大皰、水泡或剝脫性皮膚病的患者、患急性/正在加重眼疾的患者,應中斷或停止使用厄洛替尼[參見【注意事項】]。

    腹瀉通常可用洛哌丁胺控制。嚴重腹瀉洛哌丁胺無效或出現脫水的患者需要劑量減量和暫時停止治療。嚴重皮膚反應的患者也需要劑量減量和暫時停止治療。

    如果必須減量,厄洛替尼應該每次減少 50 mg。

    同時使用 CYP3A4 強抑制劑如阿扎那韋、克拉霉素、印地那韋、伊曲康唑、酮康唑、奈法唑酮、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋、泰利霉素、醋竹桃霉素 (TAO) 、伏立康唑等藥物或者葡萄柚、葡萄柚汁時應考慮減量,否則可出現嚴重的不良反應。同樣,同時使用 CYP3A4 與 CYPIA2 共同抑制劑 (如環丙沙星) 的患者,若出現嚴重不良反應,應減少厄洛替尼用量 (參見【藥物相互作用】) 。

    治療前使用 CYP3A4 誘導劑利福平可減少厄洛替尼 AUC 的 2/3-4/5。應考慮使用無 CYP3A4 誘導活性的其它可替代藥物。如果沒有可替代藥物,厄洛替尼的劑量可考慮高于 150 mg,但需密切監測安全性。與利福平合用時厄洛替尼最大研究劑量為 450 mg。如果增加厄洛替尼的劑量,則當停止利福平或其它誘導劑時應迅速將厄洛替尼再減少到初始劑量。其它 CYP3A4 誘導劑包括但不限于利福布汀、利福噴丁、苯妥英、卡馬西平、苯巴比妥和圣約翰草 (St.John'sWort) ,如果可能也應避免使用這些藥物 (參見【注意事項】和【藥物相互作用】) 。

    厄洛替尼經肝臟代謝和膽道分泌。雖然中度肝功能損傷患者 (Child-Pugh 分級 7-9) 的厄洛替尼暴露量與肝功能正常患者類似,厄洛替尼應慎用于肝臟功能損傷的患者。總膽紅素 > 3 × ULN 的患者應慎用厄洛替尼。治療前檢查異常的情況下,若肝功能出現嚴重變化,例如總膽紅素翻倍和/或轉氨酶升高三倍,則應中斷或停止使用厄洛替尼。檢查發現肝功能異常持續加重時,應在達到重度異常前就考慮中斷和/或降低劑量并同時增加肝功能檢查監測頻率。治療前檢查正常的情況下,如果總膽紅素 > 3 × ULN 和/或轉氨酶 > 5 × ULN,則應中斷或停止使用厄洛替尼 (參見【注意事項】和【不良反應】) 。

    尚未進行腎損傷患者 (血清肌酐濃度 > 1.5 × ULN) 的療效和安全性研究。基于藥代動力學數據,輕度或中度腎損傷患者不需要劑量調整 (參見【藥代動力學】) 。不推薦嚴重腎損傷患者使用厄洛替尼。

    已證實吸煙會導致厄洛替尼暴露量降低 50-60%。吸煙 NSCLC 患者的厄洛替尼最大耐受劑量為 300 mg。給予繼續吸煙患者高于推薦起始劑量厄洛替尼的療效和長期安全性 (>14 天) 尚未確證 (參見【藥物相互作用】和【藥代動力學】特殊人群) 。若厄洛替尼用量已提高,患者停止吸煙后應立即減少至批準的起始劑量 (參見【藥代動力學】) 。
     

    【不良反應】

     

    由于臨床試驗進行的條件有很大不同,因此無法直接將一個藥物臨床試驗與另一個藥物臨床試驗中的不良反應發生率進行比較,也可能無法反映臨床實踐中觀察到的發生率。

    厄洛替尼的安全性評估是基于 1200 多例至少接受過一次 150 mg 厄洛替尼單藥治療患者的數據和 300 多例接受過厄洛替尼 100 mg 或 150 mg 聯合吉西他濱治療患者的數據,以及 1228 例接受厄洛替尼聯合化療患者的數據。

    來自于臨床試驗中厄洛替尼單藥或聯合化療報告的不良反應 (ADR) 總結如下。下表所列 ADR 是發生率至少 10% (厄洛替尼組) 且較對照組高 ( ≥ 3%) 的不良反應。

    服用厄洛替尼治療 NSCLC、胰腺癌和其它晚期實體腫瘤的患者中有報告嚴重的不良反應,包括致命的事件 (參見【注意事項】警告-肺毒性和【用法用量】劑量調整) 。

    厄洛替尼單藥

    NSCLC 維持治療

    一項雙盲、隨機、安慰劑對照的Ⅲ期研究 (B018192) 中,889 例復發或轉移的晚期 NSCLC 患者接受一線標準鉑類為基礎的化療后接受厄洛替尼 150 mg 每天一次或安慰劑治療,持續直至出現疾病進展、不可接受的毒性或死亡事件為止。厄洛替尼治療組報告的最頻繁的不良反應為皮疹和腹瀉 (所有級別,分別為 49% 和 20%) ,大多數為Ⅰ/Ⅱ級,可控制的,無須干預治療。Ⅲ級的皮疹和腹瀉分別為 6% 和 1.8%。沒有觀察到Ⅳ級的皮疹或腹瀉。

    因為皮疹和腹瀉導致厄洛替尼停藥的的患者百分比分別為 1% 和 < 1%。因為皮疹和腹瀉需要進行劑量調整 (中斷或減量) 的患者百分比 8.3% 和 3%。在發生皮疹的厄洛替尼治療患者中,兩周內發生皮疹者占 66%,在一個月內發生者占 81%。

    表 1 按國立癌癥研究所通用毒性反應標準 (NCI-CTC) 3.0 版分級總結了維持治療試驗中,厄洛替尼單藥 (150 mg) 治療組發生率較安慰劑組高 3% 且發生率 ≥ 3% 的不良反應,不考慮因果關系。

    表 1 維持治療研究中厄洛替尼單藥治療組發生率較安慰劑組高( ≥ 3%)且發生率 ≥ 3% 的不良反應

    圖片描述

    在維持治療研究中,接受厄洛替尼單藥治療的患者出現了肝功能檢查異常 (包括丙氨酸轉氨酶 (ALT) 、天冬氨酸轉氨酶 (AST) 和膽紅素升高) 。厄洛替尼組和安慰劑組治療患者發生 2 級 (>2.5-5.0 × ULN) ALT 升高的患者分別占 2% 和 1%,3 級(>5.0-20.0 × ULN) ALT 升高的患者分別占 1% 和 0%。厄洛替尼治療組出現 2 級 (>1.5-3.0 × ULN)和 3 級 (>3.0-10.0 × ULN)膽紅素升高的患者分別占 4% 和<1%,與之相比,這兩事件在安慰劑組均 < 1%。若肝功能出現嚴重變化,則應中斷或停止厄洛替尼給藥(參見【用法用量】) 。

    NSCLC 二/三線治療

    一項隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期研究 (BR.21) 中,731 例既往至少一個化療方案失敗的局部晚期或轉移性 NSCLC 患者按 2:1 的比例隨機接受每日一次口服厄洛替尼 150 mg 或者安慰劑治療,直到疾病進展或有不能接受的毒性反應。該研究中報告的不良反應見表 2。

    最常見的不良反應是皮疹 (75%) 和腹瀉 (54%) 。程度多為Ⅰ級或Ⅱ級,無需干預即可獲得控制。厄洛替尼治療的患者Ⅲ/Ⅳ級皮疹和腹瀉發生率分別為 9% 和 6%。厄洛替尼治療的患者因皮疹或腹瀉而終止試驗的比例均為 1%。分別有 6% 和 1% 的患者因皮疹和腹瀉需要減量。BR.21 中出現皮疹的中位時間為 8 天,出現腹瀉的中位時間為 12 天。

    厄洛替尼 150 mg 單藥治療的 NSCLC 患者中可觀察到肝功能檢查異常 (包括谷丙轉氨酶 (ALT) 、谷草轉氨酶 (AST) 和膽紅素升高)。升高主要為一過性或與肝臟轉移有關。厄洛替尼和安慰劑治療患者出現Ⅱ級 ALT 升高(>2.5-5.0 倍正常上限)分別為 4% 和 < 1%。厄洛替尼治療患者中未出現 ni 級 ALT 升高(>5.0-20.0 倍正常上限)。肝功能異常嚴重時要考慮劑量減量或暫停治療 (參見【用法用量】劑量調整) 。

    在一項厄洛替尼單藥治療晚期 NSCLC 的單組、非對照國際多中心臨床研究(TRUST)的中期分析中,總結了 6578 例患者的安全性數據,結果沒有發現新的安全性信號。厄洛替尼治療相關的皮疹發生率為 71%,其中Ⅲ/Ⅳ級皮疹為 12%。厄洛替尼嚴重不良反應的發生率為 4%。有 5% 的患者因不能耐受不良反應而提前終止厄洛替尼治療;在 509 例入選的中國患者中,皮疹發生率為 84%,Ⅲ/Ⅳ級皮疹的發生率為 4%。僅 3 例(<1%)患者出現厄洛替尼治療治療相關的嚴重不良反應。6 例(1%)患者因不良反應提前了終止厄洛替尼治療。

    在一項 154 名患者參加的開放性隨機Ⅲ期研究 ML20650 中,對 75 名 EGFR 激活突變的 NSCLC 患者使用本品一線治療的安全性進行了評估,未發現新的安全性信號。

    在研究 ML20650 中,使用本品治療的患者最常見的不良反應為皮疹和腹瀉(分別為 80% 和 57%,所有分級),大部分為 1 級或 2 級,不需干預即可控制。3 級皮疹和腹瀉的發生率分別為 9% 和 4%。未見 4 級皮疹或腹瀉。分別有 1% 的患者因皮疹或腹瀉而停止使用本品。發生皮疹或腹瀉的患者分別有 11% 和 7% 需要進行劑量調整(暫停或減量)。

    厄洛替尼聯合化療

    一項對照臨床試驗(PA.3)中,569 例局部晚期不可手術切除的或轉移性胰腺癌患者按 1:1 比例隨機接受厄洛替尼(100 mg 或 150 mg)或安慰劑聯合吉西他濱Ⅳ(1000 mg/m2,周期 1-第 1,8,15,22,29,36 和 43 天給藥,8 周為一周期;周期 2 及以后周期中,第 1,8 和 15 天給藥,4 周為一周期)。厄洛替尼每日口服直至疾病進展或不可接受的毒性。主要終點是生存期,次要終點是緩解率和無進展生存期。緩解時間也予以觀察。共 285 例患者接受厄洛替尼聯合吉西他濱治療(261 例患者在 100 mg 組,24 例患者在 150 mg 組),284 例患者接受吉西他濱加安慰劑治療 (260 例患者在 100 mg 組,24 例患者在 150 mg 組)。接受 150 mg 厄洛替尼治療的患者過少,不足以得出任何結論。

    接受 100 mg 厄洛替尼十吉西他濱治療的胰腺癌患者中最常見的不良反應是乏力、皮疹、惡心、食欲不振和腹瀉。在厄洛替尼十吉西他濱治療組中,接受治療患者Ⅲ/Ⅳ級皮疹和腹瀉的發生率各為 5%,中位發生時間分別為 10 天和 15 天,各導致 2% 的患者進行減量治療,不超過 1% 的患者停藥。

    150 mg 組(23 例)中特定的一些不良反應,包括皮疹的發生率更高,以至減量或者停藥更加頻繁。

    表 3 列出了胰腺癌患者的隨機臨床試驗中,不考慮因果關系,100 mg 厄洛替尼十吉西他濱治療組患者中發生率 ≥ 10% 的不良反應,按照 NCI-CTC 進行分級。

    在胰腺癌臨床試驗中,在厄洛替尼/吉西他濱組中 10 例患者發生深靜脈血栓(發生率為 3.9%)。相比之下,在安慰劑/吉西他濱組中 3 例患者發生深靜脈血栓(發生率為 1.2%)。Ⅲ級或Ⅳ級血栓事件,包括深靜脈血栓的總體發生率在兩個治療組中類似:厄洛替尼 + 吉西他濱組為 11%,安慰劑 + 吉西他濱組為 9%。

    厄洛替尼 + 吉西他濱組與安慰劑十吉西他濱組相比,Ⅲ級或Ⅳ級血液學實驗室毒性未見差異。

    在厄洛替尼 + 吉西他濱組中發生率在 5% 以下的嚴重不良反應( ≥ NCI-CTCⅢ級)包括昏厥、心律不齊、腸梗阻、胰腺炎、溶血性貧血包括血小板減少引起的微血管溶血性貧血、心肌梗塞/心肌缺血、腦血管意外包括腦出血以及腎功能不全 (見【注意事項】警告) 。

    接受厄洛替尼 + 吉西他濱治療的胰腺癌患者中觀察到肝功能檢查異常 (包括 ALT、AST 和膽紅素升高) 。表 4 中列出了發生的 NCI-CTC 最嚴重級別的肝功能異常。如果肝功能變化嚴重的話,應該考慮減少厄洛替尼的用量或者停藥 (見【用法用量】劑量調整部分) 。

    圖片描述

    其他的觀察資料(基于所有的臨床研究數據)

    以下的不良反應是在接受厄洛替尼 150 mg 單藥治療或者厄洛替尼 100 mg 或 150 mg 與吉西他濱聯合治療的患者中觀察到的。

    以下的術語用于對不良反應的發生率進行分級:非常常見(≧1/10);常見 ( ≥ 1/100,<1/10);不常見( ≥ 1/1,000,<1/100);罕見( ≥ 1/10,000,<1/1000);非常罕見(<1/10,000),包括單個報告。

    非常常見的不良反應見表 1、表 2 和表 3,其他頻率的不良反應分類總結如下。

    胃腸道異常

    厄洛替尼治療組有胃腸道穿孔報告,但不常見 (少于 1%),部分病例產生致命的后果 (見【注意事項】)。

    消化道出血的病例報道常見(包括部分死亡病例),一些與同時服用華法林有關(參見【注意事項】國際標準化比值(INR)升高和出血可能部分)。這些報道包括消化器官潰瘍出血(胃炎、胃與十二指腸潰瘍)、嘔血、便血、黑糞癥以及可能的結腸炎出血(見【注意事項】)。

    腎功能異常

    有報告急性腎衰竭或腎功能不全,包括死亡,伴有或不伴有低血鉀癥(見【注意事項】)。

    肝功能異常

    厄洛替尼的臨床試驗中經常觀察到肝功能檢查異常(包括 ALT、AST、膽紅素升高),PA3 研究中尤其常見。大部分為輕到中度,呈一過性或與肝轉移有關。厄洛替尼使用期間報告了肝功能衰竭(包括死亡)的罕見病例。混雜因素包括先前存在的肝臟疾病或合用肝毒性藥物。

    眼疾

    接受厄洛替尼治療的患者有非常罕見的角膜潰瘍或穿孔的報告。

    角膜炎和結膜炎在厄洛替尼治療中經常發生。睫毛生長異常包括:睫毛向內生長、過度生長和睫毛變粗等 (見【注意事項】)。

    呼吸道、胸部和縱隔異常

    厄洛替尼治療 NSCLC 和其他進展性實體瘤時,有報道患者發生嚴重的間質性肺病(ILD 樣事件包括死亡)(見注意事項)。

    鼻衄在 NSCLC 和胰腺癌試驗中均有報道。

    皮膚和皮下組織異常

    接受厄洛替尼治療患者最常報告的不良反應為皮疹,一般表現為輕到中度的紅斑和膿皰性丘疹,多發生或加重于身體陽光暴露部位。對于要暴露在陽光下的患者,建議穿上保護性的衣服,和/或使用防曬霜 (例如含礦物質) 。皮膚開裂報道常見,多不嚴重,大部分與皮疹和皮膚干燥有關。其它輕度的皮膚反應如色素沉著也有觀察到,但不常見(少于 1%)。

    已有大皰性,水泡性和剝脫性皮膚改變的報告,包括非常罕見的 Stevens-Johnson 綜合征/中毒性表皮壞死松解癥,有些情況下是致命的(見【注意事項】)。

    臨床試驗中有報道其它頭發和指甲變化,通常不嚴重,例如,常見甲溝炎,罕見睫毛/眉毛變化以及脆甲和松甲。

    總體上,無論是單藥治療還是與吉西他濱聯合使用,厄洛替尼的安全性在女性與男性之間以及年輕人與 65 歲以上老年人之間無顯著差別,在白種人和亞洲患者之間也無差別(參見【注意事項】和【老年用藥】) 。

    上市后經驗

    在厄洛替尼上市后觀察到以下不良反應。因為這些不良反應來自不確定的樣本量的自發報告,故不能可靠的估計其發生頻率和藥物的因果關系。

    皮膚和皮下組織異常

    頭發和指甲變化,通常不嚴重,上市后監測中罕有報告,例如,多毛癥、睫毛/眉毛變化、甲溝炎以及脆甲和松甲。

    大皰、起泡、表皮剝落等皮膚情況也有報告,提示 Stevens-Johnson 綜合癥/表皮壞死性松解。

    胃腸道異常

    胃腸穿孔

    肝臟異常

    在用厄洛替尼單藥治療或聯合化療的患者中有報告肝衰竭。

     

    【禁忌】

    對本品及成份過敏者禁用。

    【警告】

    肺毒性

    因 NSCLC、胰腺癌或其它實體瘤接受厄洛替尼治療的患者偶有報道嚴重間質性肺病樣事件,包括致命的情況。在隨機單藥治療 NSCLC 試驗中(參見【臨床試驗】),維持治療研究中間質性肺病樣事件在厄洛替尼組和安慰劑組的發生率分別為 0.7% 和 0%,二/三線治療研究中間質性肺病樣事件的發生率(0.8%)在厄洛替尼組和安慰劑組一樣。在治療胰腺癌試驗中-聯合吉西他濱(參見【臨床試驗】),間質性肺病樣事件的發生率在厄洛替尼 + 吉西他濱組為 2.5%,在安慰劑十吉西他濱組為 0.4%。

    所有試驗中(包括無對照組試驗和聯合化療的試驗)共 32000 例接受厄洛替尼治療患者總的間質性肺病樣事件發生率約為 1.1%。

    懷疑為間質性肺病樣事件的患者的診斷報告包括肺炎、放射性肺炎、過敏性肺炎、間質性肺炎、間質性肺病、閉塞性細支氣管炎、肺纖維化、急性呼吸窘迫綜合征、肺浸潤和牙槽炎。癥狀在服用厄洛替尼后 5 天至 9 個月(中位時間 39 天)出現。大多數病例合并有其它引起間質性肺病的因素,如同時或既往的化療、既往放療、之前存在的間質性肺病、轉移性肺疾病或肺部感染。

    一旦出現新的急性發作或進行性的不能解釋的肺部癥狀如呼吸困難、咳嗽和發熱時,在診斷評價時要暫時停止厄洛替尼治療。一旦確診是 ILD(間質性肺病),則應停止厄洛替尼治療,必要時給予適當的治療(參見【不良反應】和【用法用量】)。

    腹瀉、脫水、電解質失衡和腎衰

    接受厄洛替尼治療的患者可能發生腹瀉,中度或重度腹瀉應給予洛哌丁胺治療。部分患者可能需要減量。對嚴重或持續的脫水相關腹瀉、惡心、厭食或者嘔吐,患者需停藥并對脫水采取適當的治療措施(見【不良反應】)。接受厄洛替尼治療的患者有肝腎綜合癥、急性腎衰(包括死亡)和腎功能不全報告。有些由基線肝損傷引起,有些與腹瀉、嘔吐和/或厭食癥引起的脫水或聯合化療有關。罕有伴隨低鉀血癥和腎衰竭(包括致命)的嚴重脫水發生,主要是在接受同步化療的患者中。

    對發生嚴重性腹瀉或持續性腹瀉、甚至脫水的患者,特別是存在高危險因素的患者群 (例如接受同步化療、有其它癥狀或疾病、或有包括年齡偏大等其它基礎因素的患者群) ,應中斷厄洛替尼治療,并采取適當措施對患者進行靜脈補液。對脫水患者應在補液的同時進行腎功能及血電解質包括血鉀的監測,建議定期監測有脫水風險患者的腎功能和血清電解質 (見【不良反應】) 。

    心肌梗塞/心肌缺血

    在胰腺癌臨床試驗中,在厄洛替尼/吉西他濱組中 6 例患者 (發生率 2.3%) 發生心肌梗塞/心肌缺血,其中 1 例患者由于心肌梗塞死亡。相比之下,在安慰劑/吉西他濱組中 3 例患者發生心肌梗塞 (發生率 1.2%) ,其中 1 例由于心肌梗塞死亡。

    腦血管意外

    在胰腺癌臨床試驗中,在厄洛替尼/吉西他濱組中 6 例患者 (發生率 2.3%) 發生腦血管意外,其中出血 1 次,是唯一的致命事件。相比之下,在安慰劑/吉西他濱組中沒有腦血管意外。

    血小板減少引起的微血管溶血性貧血

    在胰腺癌臨床試驗中,在厄洛替尼/吉西他濱組中 2 例患者 (發生率 0.8%) 發生血小板減少引起的微血管溶血性貧血。兩位患者均為同時使用了厄洛替尼和吉西他濱。相比之下,在安慰劑/吉西他濱組中沒有發生血小板減少引起的微血管溶血性貧血。

    肝炎、肝衰竭

    厄洛替尼使用期間報告了肝功能衰竭 (包括死亡) 的罕見病例。混雜因素包括既往肝臟疾病或合用肝毒性藥物。因此,這類患者應定期進行肝功能檢查。出現嚴重肝功能異常者應停止服用厄洛替尼。在檢查發現肝功能異常持續加重時,應考慮中斷和/或降低劑量同時增加肝功能檢查監測頻率。治療前檢查正常的情況下,如果總膽紅素 > 3 × ULN 和/或轉氨酶 > 5 × ULN,則應中斷或停止使用厄洛替尼 (參見【不良反應】和【用法用量】) 。

    肝功能異常和肝損傷患者

    離體和在體實驗均證明厄洛替尼主要在肝臟清除。因此肝功能異常的患者厄洛替尼的暴露量增加 (參見【藥代動力學】特殊人群一肝臟功能異常患者和【用法用量】劑量調整) 。

    在中度肝損傷 (Child-PughB) 患者 (與顯著肝腫瘤負荷有關) 的藥代動力學研究中,15 例患者中有 10 例在治療期間或厄洛替尼末次給藥 30 天內死亡。1 例患者死于肝腎綜合征,1 例患者死于快速進展的肝功能衰竭,其余 8 例死于進展性疾病。10 例死亡患者中有 8 例基線總膽紅素 > 3 × ULN,這表明患有重度肝損傷,因此總膽紅素 > 3 × ULN 的患者應慎用厄洛替尼。在厄洛替尼治療期間應對肝損傷 (總膽紅素>ULN 或 Child-PughA,B 和 C) 患者進行密切監測。治療前檢查異常的情況下,若肝功能出現重度變化,總膽紅素翻倍和/或轉氨酶升高三倍,則應中斷或停止使用厄洛替尼。 (參見【用法用量】

    胃腸道穿孔

    接受厄洛替尼治療的患者出現胃腸道穿孔的風險增加,但不常見 (部分病例發生致命的后果) 。同時合并使用抗血管生成藥、皮質激素類藥物、非甾體類抗炎藥 (NSAIDs) 、和/或紫杉類藥物為基礎的化療,或者既往有消化性潰瘍或憩室疾病病史的患者風險更高。出現胃腸道穿孔的患者應永久停用厄洛替尼 (見【不良反應】) 。

    大皰性或剝脫性皮膚改變

    有報道大皰性,水泡性和剝脫性皮膚癥狀,包括非常罕見的 Stevens-Johnson 綜合征/中毒性表皮壞死松解癥,有些情況下是致命的 (見【不良反應】) 。如患者出現嚴重的大皰性,水泡性和剝脫性皮膚癥狀,應中斷或停用厄洛替尼。

    眼部疾病

    使用厄洛替尼治療有非常罕見的角膜穿孔或角膜潰瘍的報道。還觀察到的其他眼部異常包括異常睫毛生長、干燥性角膜結膜炎或皰疹性角膜炎,這些也是發生角膜穿孔/潰瘍的危險因子。如患者出現急性眼科異常或加重例如眼睛疼痛,應中斷或停用厄洛替尼 (見【不良反應】) 。

    相互作用

    厄洛替尼可能存在有臨床意義的藥物一藥物相互作用 (見【藥物相互作用】) 。

    國際標準化比值升高和出血可能

    在接受本品治療的患者中有報道表明,與香豆素類抗凝藥包括華法林的相互作用導致國際標準化比值 (INR) 升高和出血事件增加,部分病例產生致命后果。應對使用香豆素類抗凝藥的患者的凝血時間和 INR 變化進行定期監測。

    該片劑中含有乳糖,因此患有罕見遺傳病半乳糖不耐受、Lapp 乳糖酶缺乏癥或葡萄糖一半乳糖吸收不良的患者不應使用本品。

    對駕駛和機械操作能力的影響

    尚未進行本品對駕駛和機械操作能力影響的研究,但厄洛替尼對精神能力無影響。

    【注意事項】

    本品須在有此類藥物使用經驗的醫生指導下使用。

    【孕婦及哺乳期婦女用藥】

    妊娠 D 類

    未在妊娠婦女中進行厄洛替尼的充分、對照性研究。器官形成期當家兔厄洛替尼血漿藥物濃度達到每日 150 mg 給藥時人血漿濃度的 3 倍時出現母體毒性導致胚胎朋臺兒死亡和流產。雌性大鼠在交配前到妊娠第一周接受相當于 150 mg 臨床劑量的 0.3 或 0.7 倍劑量 (根據 mg/m2計算) 的厄洛替尼可以引起早期吸收而導致成活胎兒數量下降。對人類的潛在危險性未知。生育期婦女服用厄洛替尼期間應避免妊娠。在治療期間和治療完成后至少 2 周應充分避孕。只有認為母親的受益大于對胎兒的危害妊娠女性才能繼續治療。如果妊娠期間使用厄洛替尼,患者應了解對胎兒的潛在危害和可能導致流產。

    不清楚人乳汁中是否分泌有厄洛替尼。因為許多藥物可分泌到人乳汁中而且厄洛替尼對嬰兒的影響尚未研究,建議婦女使用厄洛替尼時避免哺乳。

    【兒童用藥】

    未在兒童中進行厄洛替尼的有效性和安全性研究。不建議兒童使用厄洛替尼。

    【老年用藥】

    NSCLC 維持治療

    參加隨機 NSCLC 維持治療試驗的所有患者中,約 66% 的患者小于 65 歲,34% 的患者等于或大于 65 歲。65 歲以下患者總生存期的風險比為 0.78 (95%CI:0.65,0.95) ,65 歲或以上患者總生存期的風險比為 0.88 (95%CI:0.68,1.15) 。

    NSCLC 二/三線治療

    參加 NSCLC 隨機試驗的總人群中,62% 的患者小于 65 歲,而 38% 的患者為 65 歲以上。在兩個年齡組中都可獲得生存受益 (參見【臨床試驗】) 。

    胰腺癌一線治療

    在胰腺癌試驗中,53% 的患者小于 65 歲,而 47% 的患者為 65 歲以上。年輕或老年患者之間未見有意義的安全性和藥代動力學差異。因此推薦對老年患者不需要劑量調整。

    【藥物相互作用】

    僅在成人中進行了相互作用研究。

    體外研究發現,厄洛替尼是 CYP1A1 的強效抑制劑、CYP3A4 和 CYP2C8 的中度抑制劑、UGT1A1 誘導的葡萄苷酸化的強抑制劑。

    由于 CYP1A1 在人體組織中的表達十分有限,無從獲得 CYP1A1 強抑制劑的生理學相關性。

    對葡萄苷酸化的抑制作用可能會導致與一些僅能通過該途徑清除的 UGT1A1 底物類藥物發生相互作用。對于 UGT1A1 表達水平較低或患有遺傳葡萄苷酸化疾病 (如 Gilbert 疾病)的患者,其血清膽紅素濃度可能升高,必須慎用。

    厄洛替尼經肝臟代謝,主要通過 CYP3A4,少量通過 CYPIA2 和肺同工酶 CYP1A1。任何通過這些酶代謝的藥物或者酶的抑制劑或誘導劑均有可能與厄洛替尼發生相互作用。

    CYP3A4 強抑制劑可以降低厄洛替尼代謝,使其血藥濃度升高。與單獨使用厄洛替尼相比,酮康唑 (200 mg 每天 2 次服用 5 天) 通過抑制 CYP3A4 代謝活性導致厄洛替尼的 AUC 增加 (平均 AUC 增加 86%) ,Cmax增加 69%。厄洛替尼與 CYP3A4 和 CYPIA2 抑制劑環丙沙星合用時,厄洛替尼的 AUC 及 Cmax分別增加 39% 和 17%,活性代謝產物的 AUC 和 Cmax分別約增加了 60% 和 48%,目前還未明確該暴露增加的臨床相關性。厄洛替尼慎與環丙沙星或強效 CYPIA2 抑制劑 (如氟伏沙明) 聯用。因此,厄洛替尼與 CYP3A4 強抑制劑或結合的 CYP3A4/CYPIA2 抑制劑合用時應注意,一旦發現毒性作用,應當降低厄洛替尼劑量。

    CYP3A4 強誘導劑可提高厄洛替尼的代謝,顯著降低厄洛替尼的血藥濃度。與單獨使用厄洛替尼相比,給予 150 mg 厄洛替尼后,利福平 (600 mg 每天 1 次服用 7 天) 通過誘導 CYP3A4 代謝活性導致厄洛替尼的平均 AUC 降低 69%。

    若治療前已使用或治療中并用利福平,單劑給藥 450 mg 后厄洛替尼的平均 AUC 是未經利福平治療時單劑給藥 150 mg 厄洛替尼后的 57.5%。如可能,應選擇其他不具強 CYP3A4 誘導性的藥物治療。對于需要采用厄洛替尼 + 強 CYP3A4 誘導劑 (如利福平) 治療的患者,應在密切監控藥物安全性情況下 (見【注意事項】) 考慮將劑量增至 300 mg,如能良好耐受 2 周以上,可考慮將劑量進一步增至 450 mg,同時密切監控藥物安全性。此條件下未對更高的劑量進行研究。在與其它誘導劑,如苯妥英、卡馬西平、巴比妥類或圣約翰草 (St.JohnsWort) 合用時,暴露量可能也會降低,厄洛替尼與這些活性藥物合用時應特別小心。可能的情況下,可以考慮使用其它無強效 CYP3A4 誘導活性的治療藥物。

    厄洛替尼預治療或合用對典型的 CYP3A4 底物咪達唑侖和紅霉素的清除率沒有影響。因此,與其他 CYP3A4 底物清除間的顯著相互作用也不可能發生。咪達唑侖口服利用度似乎降低了 24%,但這并非 CYP3A4 活性的影響所致。在另一項臨床試驗中,厄洛替尼與 CYP3A4/2C8 底物紫杉醇合用,對其藥代動力學無影響。因此與其它 CYP3A4 底物的清除可能也無顯著相互作用。

    厄洛替尼的溶解度與 pH 值相關。pH 值升高時,厄洛替尼的溶解度降低。改變上消化道 pH 值的藥物可能會改變厄洛替尼的溶解度,進而影響其生物利用度。厄洛替尼與質子泵抑制劑奧美拉唑合用,厄洛替尼的 AUC 和 Cmax分別降低了 46% 和 61%。Tmax或半衰期無變化。厄洛替尼與 300mgH2受體阻斷藥雷尼替丁合用時,厄洛替尼的 AUC 和 Cmax分別降低 33% 和 54%。因此,可能的情況下應當避免厄洛替尼與減少胃酸產生的藥物合用。在與這些藥物合用時增加厄洛替尼的劑量不太可能補償暴露量的減少。然而,厄洛替尼與雷尼替丁間隔給藥時 (雷尼替丁 150 mg 每日兩次,給藥前 2 小時或給藥后 10 小時給予厄洛替尼) ,厄洛替尼的 AUC 和 Cmax分別只減少 15% 和 17%。如果患者需要接受此類藥物治療,H2受體阻斷藥如雷尼替丁應當考慮并采取間隔給藥。須在 H2受體阻斷藥給藥前 2 小時或給藥后 10 小時給予厄洛替尼。

    厄洛替尼為 P-糖蛋白活性底物轉運體的底物,與 Pgp 抑制劑 (如環孢菌素和維拉帕米) 合用可能會改變厄洛替尼的分布和/或消除,目前尚不清楚該相互作用結果對毒性 (如 CNS) 的影響,所以在此情況下應慎用。

    厄洛替尼會增加鉑濃度。在一項臨床研究中,厄洛替尼與卡鉑和紫杉醇合并用藥使總鉑 AUC0-48增加了 10.6%。雖然該差異具有統計學顯著意義,但認為該差異程度不具有臨床相關性。在臨床實踐中,可能還存在一些其它導致卡鉑暴露量增加的共同因素,如腎損傷。卡鉑和紫杉醇對厄洛替尼的藥代動力學無顯著影響。

    卡培他濱可能會增加厄洛替尼的濃度。厄洛替尼與卡培他濱合用時,與另外一項厄洛替尼單藥研究中的數據相比,厄洛替尼 AUC 出現統計學顯著增加,Cmax值也出現臨界意義的增加。厄洛替尼對卡培他濱的藥代動力學無顯著影響。

    本品與他汀類藥物合用可能增加他汀類藥物引起的肌病包括罕見的橫紋肌溶解癥的發生率。

    已知吸煙會誘導 CYPIA1 和 CYPIA2,導致厄洛替尼暴露量減少 50-60%,建議吸煙者戒煙 (見【用法用量】和【藥代動力學】特殊人群) 。

    【藥物過量】

    健康受試者中單次口服劑量 1000 mg 和癌癥患者每周單次口服 1600 mg 能夠耐受。健康受試者每天兩次 200 mg 劑量僅數天的耐受性很差。根據這些試驗的資料,超過每天 150 mg 的推薦劑量時可能發生不能接受的嚴重不良反應(如腹瀉、皮疹和肝臟轉氨酶升高,見【用法用量】)。懷疑過量時應停止厄洛替尼和給予對癥治療。

    【毒理研究】

    慢性毒性實驗研究顯示,至少在一種動物種屬中出現了角膜病變 (萎縮,潰瘍) ,皮膚病變 (濾泡變性、炎癥、紅腫和脫毛) ,卵巢萎縮,肝組織壞死,腎乳頭壞死和腎小管擴張,和胃腸道反應 (延遲的胃排空和腹瀉) 。紅細胞參數下降,白細胞參數 (主要為嗜中性粒細胞) 增加。出現了用藥相關的 ALT、AST 和膽紅素升高。上述反應均發生在臨床的藥物暴露水平之下。

    厄洛替尼在 UV 照射下有輕微光毒性。在一系列體外實驗 (細菌突變、人淋巴細胞染色體畸變和哺乳細胞突變) 和體內小鼠骨髓微核實驗中分析了厄洛替尼的遺傳毒性,結果未發現有遺傳毒性。

    根據厄洛替尼的作用模式認為它具有潛在的致癌性。在臨床前研究中沒有觀察到潛在致癌性的證據。在遺傳毒性研究中,厄洛替尼既無遺傳毒性,也無致畸變作用。已經開始在大鼠和小鼠中開展長期致癌性研究,6 個月的慢性毒性研究中尚未觀察到癌前增生性病變。

    生殖毒性試驗結果顯示出現了生殖發育毒性 (如大鼠的胚胎毒性、胚胎再吸收和家兔的胎仔毒性;大鼠胎仔生長減緩和存活下降) ,但未見致畸性和對生育力有影響。這些反應均發生在臨床治療的有關濃度。

    當家兔厄洛替尼血漿藥物濃度達到大約人的血漿濃度 (每日 150 mg 的 AUC) 3 倍時可以出現母體毒性導致胚胎/胎兒死亡和流產。器官形成期間給藥血漿藥物濃度達到大約人的血漿濃度 (根據 AUC) 時在家兔和大鼠中不會增加胚胎/胎兒死亡和流產。但是雌性大鼠在交配前到妊娠第一周接受 30 mg/m2/d 到 60 mg/m2/d 的厄洛替尼 (根據 mg/m2計算相當于臨床劑量的 0.3-0.7 倍) 可以引起早期吸收而導致成活胎兒數量下降。

    【藥理作用】

    厄洛替尼是表皮生長因子受體 (EGFR) /人表皮生長因子受體Ⅰ (也稱為 HER1) 的酪氨酸激酶抑制劑。厄洛替尼可有效抑制細胞內的 EGFR 磷酸化,EGFR 通常表達于正常細胞和腫瘤細胞的表面。在非臨床試驗模型中,EFGF 磷酸化的抑制可引起細胞生長停滯和/或細胞死亡。

    【藥代動力學】

    尚缺乏在中國人中進行藥代動力學研究的數據。以下資料來自國外臨床研究。

    吸收和分布

    厄洛替尼口服 150 mg 劑量時厄洛替尼的生物利用度大約為 60%,用藥后 4 小時達到血漿峰濃度。食物可顯著提高生物利用度,達到幾乎 100%。吸收后大約 93% 厄洛替尼與白蛋白和αl 酸性糖蛋白 (AAG) 結合。厄洛替尼的表觀分布容積為 232 升。一項研究考察了厄洛替尼在人體腫瘤組織中的分布情況,4 名患者 (3 例 NSCLC,1 例喉癌) 接受厄洛替尼 150 mg 每天一次口服,在治療第 9 天手術切除腫瘤樣本顯示腫瘤組織中厄洛替尼濃度平均為 1185 ng/g 組織。相當于穩態峰濃度的 63% (5-161%) 的總體平均值。腫瘤組織中主要活性代謝物平均濃度為 160 ng/g 組織,相當于穩態血漿峰濃度的 113% (88-130%) 的總體平均值。血漿蛋白結合近 95%。厄洛替尼與血清肌酐和 alpha-1 酸性糖蛋白 (AAG) 結合。

    代謝和清除

    體外細胞色素酶 P450 分析表明厄洛替尼主要通過 CYP3A4 代謝,少量通過 CYPIA2 和肝外同工酶 CYPIA1 代謝。肝外代謝包括小腸內 CYP3A4 代謝、肺內 CYPIA1 代謝以及腫瘤組織內 181 代謝,可能對厄洛替尼的代謝清除有一定作用。

    已經證實的 3 種代謝途徑有:

    單側鏈或雙側鏈的 0-脫甲基化,再進一步氧化成羧酸;

    乙炔基的氧化,再進一步水解成芳香羧酸;

    苯乙炔基的芳香環羥化。

    厄洛替尼兩個側鏈中的任一個經 0-脫甲基后產生了主要代謝產物 OSI-420 和 OSI-413,在非臨床體外測定與體內腫瘤模型中,顯示這兩個代謝產物的效價與厄洛替尼相當,其在血漿中的水平<10% 的厄洛替尼,但藥代動力學特征與厄洛替尼相似。

    口服 100 mg 劑量后,可以回收到 91% 的藥物,其中在糞便中為 83% (原形藥占給予劑量 1%) ,尿液中為 8% (原形藥占給予劑量 0.3%) 。

    591 例服用單劑厄洛替尼的人群藥代動力學分析表明中位半衰期為 36.2 小時。因此達到穩態血漿濃度需要 7-8 天。清除率與年齡之間無明顯相關性。吸煙者厄洛替尼的清除率增高 24%。

    在 291 例 NSCLC 患者中進行了一項補充的群體藥代動力學研究,厄洛替尼單藥用于維持治療。分析結果表明,在此患者人群中影響厄洛替尼清除率的協變量與先前的單藥藥代動力學分析結果相似,未發現新的協變量效應。

    另外一項 204 例接受厄洛替尼十吉西他濱聯合用藥的胰腺癌患者的藥代動力學分析結果表明,胰腺癌試驗中影響厄洛替尼清除率的因素與先前單藥的藥代動力學分析類似。沒有觀察到新的影響因素。與吉西他濱聯合用藥對厄洛替尼的血漿清除率無影響。

    特殊人群

    群體藥代動力學分析顯示,預測的表觀清除率與患者年齡、體重、性別和種族之間不存在臨床意義的關系。與厄洛替尼藥代動力學相關的患者因素有血清總膽紅素、AAG 和當前吸煙狀況,血清總膽紅素濃度和 AAG 濃度的增加與厄洛替尼清除率的下降有關,這些差異的臨床顯著性尚不清楚。

    尚未對兒童和老年患者進行專門研究。

    肝功能異常患者

    厄洛替尼主要在肝臟清除。中度肝功能損傷患者 (Child-Pugh 分級 7-9) 與肝功能正常患者的厄洛替尼暴露量類似,包括原發性肝癌和肝轉移患者。在中度肝功能不全 (Child-Pugh 分級 7-9) 的實體瘤患者中,厄洛替尼 AUC0-t和 Cmax的幾何平均數分別為 27000 ng × h/mL 和 805 ng/mL,與之相比,在重度肝功能不全的患者 (包括原發性肝癌或肝轉移患者) 中,這兩個值分別為 29300 ng × /mL 和 1090 ng/mL。雖然在中度肝功能損害患者中 Cmax較低,且差異具有統計學意義,但不認為該差異具有臨床顯著意義。目前尚無有關重度肝功能損傷對厄洛替尼藥代動力學的影響的數據。在群體藥代動力學分析中發現,總膽紅素血清濃度的增加與厄洛替尼清除率的速率變慢有關。

    腎功能異常患者

    單劑給藥后尿中分泌少于 9%。在腎功能異常的患者中未進行臨床試驗。

    吸煙患者

    不吸煙和正在吸煙的健康志愿者的藥代動力學研究顯示吸煙會導致厄洛替尼清除增加、暴露減少。一項在不吸煙和當前吸煙健康志愿者中進行的每日口服厄洛替尼 150 mg 藥代動力學研究證實了這一點。非吸煙者 Cmax幾何平均數為 1056 ng/mL,吸煙者為 689 ng/mL,吸煙者與非吸煙者的平均比值為 65.2% (95%CI:44.3-95.9,p = 0.031) 。非吸煙者 AUCo-inf幾何平均數為 18726 ng × h/mL,吸煙者為 6718 ng × h/mL,吸煙者與非吸煙者的平均比值為 35.9% (95%CI:23.7-54.3,p<0.0001) 。非吸煙者 C24 h幾何平均數為 288 ng/mL,吸煙者為 34.8 ng/mL,吸煙者與非吸煙者的平均比值為 12.1% (95%CI:4.82-30.2,p = 0.0001) (吸煙組和從不吸煙/既往吸煙組各 16 位受試者) 。正在吸煙者暴露量的減少可能是由于對肺 CYPIA1 和肝臟 CYPIA2 的誘導作用。

    關鍵Ⅲ期 NSCLC 臨床試驗 (BR.21) 中,正在吸煙者的厄洛替尼穩態血漿谷濃度為 0.65 μg/mL (n = 16) ,約為既往吸煙者或從不吸煙者的 1/2 (1.28 μg/mL,n = 108) ,厄洛替尼表觀血漿清除率增加 24%。

    正在吸煙的 NSCLC 患者的Ⅰ期劑量爬坡研究中,穩態藥代動力學分析顯示厄洛替尼從 150 mg 增加到最大耐受劑量 300 mg 過程中,厄洛替尼暴露量隨劑量成比例增加。300 mg 劑量水平下,正在吸煙患者的穩態血漿谷濃度為 1.22 μg/mL (n = 17) (見【用法用量】和【藥物相互作用】) 。

    相互作用

    厄洛替尼主要通過 CYP3A4 代謝,因此推測 CYP3A4 的抑制劑會使其暴露增加。與 CYP3A4 的強抑制劑酮康唑聯合使用時厄洛替尼的 AUC 提高了 2/3 (見【藥物相互作用】、【用法用量】中的劑量調整部分) 。

    治療前使用或者同時使用 CYP3A4 誘導劑利福平可以使厄洛替尼的清除提高 3 倍,同時使厄洛替尼的 AUC 下降 2/3 (見【藥物相互作用】和【用法用量】中的劑量調整部分) 。

    在一項 Ib 期臨床試驗中,吉西他濱和厄洛替尼的藥代動力學沒有發生顯著的相互影響。

    群體藥代動力學分析顯示,阿片類藥物可使厄洛替尼暴露量約增加 11%。

     

    【性狀】

    本品為薄膜包衣片,除去包衣后顯白色。

    【貯藏】

    25 ℃ 保存。15-30 ℃ 之間亦可接受。

    藥品應放于小孩接觸不到處。

    【包裝】

    PVC 泡罩包裝

    30 片/盒

    

    【有效期】

    36 個月

    【執行標準】

    進口藥品注冊標準 JX20110234

    【批準文號】

    進口藥品注冊證號:

    100 毫克:H20120104

    150 毫克:H20120102

     

    【是否OTC】

    【生產企業】

    上海羅氏制藥有限公司

    【藥物分類】

    靶向治療藥物

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