賽可瑞詳細信息

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信息說明
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所有名稱:克唑替尼 | 賽可瑞 | crizotinib | (Xalkori?)

克唑替尼|賽可瑞 crizotinib是抑制Met/ALK/ROS的ATP競爭性的多靶點蛋白激酶抑制劑。分別在ALK、ROS和MET激酶活性異常的腫瘤患者中證實克唑替尼對人體有顯著臨床療效。

  • 品牌:Crizalk
  • 結構:
  • 單位:250 MG*60 capsule
  • 價格:詳詢客服
  • 注:本網站任何關于藥品使用的建議僅供參考,不能替代醫囑

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    簡要說明書

    克唑替尼|賽可瑞 crizotinib (Xalkori®)說明書
    藥物: 克唑替尼|賽可瑞 crizotinib (Xalkori®)
    印度官方價格參考:
    約15673元人民幣
    中國上市情況: 賽可瑞已上市
    靶點: 賽可瑞靶點:ALK、cMET、ROS
    治療:
    克唑替尼賽可瑞膠囊可用于經CFDA 批準的檢測方法確定的間變性淋巴瘤激酶(ALK)陽性的局部晚期或轉
    移性非小細胞肺癌(NSCLC)患者的治療
    參考用法用量: 賽可瑞的推薦劑量和方案是250 mg口服每天2次。
    不良反應: 賽可瑞最常見的不良事件為1級惡心(52%)、腹瀉 (46%)和嘔吐 (43%)。此外,賽可瑞42%的患者出現視力障礙,特別是在早上

    賽可瑞簡介

    本頁面提供賽可瑞簡介,如果您在閱讀瀏覽過程中遇到問題或發現錯誤信息,您可以向我們提出反饋以及建議,我們會第一時間進行資料修正。

    1、什么是克唑替尼?
     

    克唑替尼為膠囊劑,又稱賽可瑞 crizotinib (Xalkori®),是一種酪氨酸激酶受體抑制劑,屬于分子靶向抗腫瘤類藥物。對應的靶點包括ALK、肝細胞生長因子受體(HGFR,c-Met)、ROS1(c-cos)和RON。例如突變的ALK 基因引起致癌融合蛋白的表達,ALK 融合蛋白形成可引起基因表達和信號的激活和失調,進而促使表達這些蛋白的腫瘤細胞增殖和存活。這樣如果抑制這些酶類基因就可以控制或殺傷癌細胞。
     

    2、哪些患者適用?
     

    克唑替尼賽可瑞膠囊可用于基因檢測方法確定的間變性淋巴瘤激酶(ALK)陽性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)患者的治療。
     

    3、怎樣服用呢?
     

    (1)賽可瑞賽可瑞規格為(1) 250 mg;(2) 200 mg。賽可瑞必須在有使用經驗的醫療機構中并在特定的專業技術人員指導下使用。服用賽可瑞前,必須獲得經充分驗證的檢測方法證實的ALK 陽性評估結果。
     

    (2)克唑替尼賽可瑞膠囊的推薦劑量為250mg 口服,每日兩次,直至疾病進展或患者無法耐受。對于無需透析的嚴重腎損害(肌酐清除率<30ml/分鐘)患者,克唑替尼賽可瑞膠囊的推薦劑量為250 mg 口服,每日一次。
     

    (3)賽可瑞膠囊應整粒吞服,與食物同服或不同服均可。若漏服一劑賽可瑞膠囊,距下次服藥時間長于6 小時則補服漏服的劑量;短于6小時或如果在服賽可瑞后嘔吐,則按平常時間、劑量服用下一劑賽可瑞。
     

    4、劑量的調整
     

    如果出現美國國立癌癥研究所(NCI)不良事件通用術語標準(CTCAE,第4.0 版)規定的嚴重程度為3 級或4 級的不良事件,需一次或多次減少賽可瑞劑量,按以下方法減少賽可瑞劑量:
     

    第一次減少賽可瑞劑量:口服,200 mg,每日兩次
     

    第二次減少賽可瑞劑量:口服,250 mg,每日一次
     

    如果每日一次口服250 mg 克唑替尼賽可瑞膠囊仍無法耐受,則永久停服賽可瑞
     

    備注:不良事件分級
     

    1級:輕度;無癥狀或輕度癥狀;僅臨床或診斷發現;無需治療。

    2級:中度;最小的,局部的或非侵入性治療指征;日常活動受限。

    3級:重度或重要醫學意義,但不會立即危及生命。

    4級:危及生命,需緊急治療。

    5級:死亡。


    克唑替尼(賽可瑞)不良反應及建議

    一、常見不良反應
    • 1、視覺障礙

      臨床試驗表明造成眼部疾病的患者視覺障礙者約占71%是克唑替尼最常見的副作用,包括復視,怕光,閃光幻覺,視力降低等。也可能為化療藥物對神經的損傷有關。可以滴珍珠明目液。如果并發結膜炎,注意不要用外物遮擋眼睛,以防造成損傷,故應提倡勤洗手,避免隨意揉眼,必要的時候可以熱敷、佩戴眼鏡。如果分泌物較多,可用生理鹽水或3%硼酸溶液,每日沖洗結膜囊3次或更多次數,以便將分泌物、壞死組織、細菌和細菌產生的毒素沖洗出去。這樣,不但減少感染擴大的因素,同時也可保證局部上藥的濃度不至減低。

    • 2、腹瀉

      約86%左右的患者會出現,藥物服用后可能會使腸粘膜絨毛功能受損、局部菌群失調等,導致腸道吸收功能降低。腹瀉最常見的是發生在早餐一小時多之后,瀉前下腹扭痛、急迫。輕中度患者可予思密達(蒙脫石散)口服,腹瀉次數5-10次以上的嚴重者或年老體弱者需要進行補液調整水電解質平衡,由醫生調整藥物劑量,減少劑量或暫時停止治療,停藥(一般不超過14天)癥狀好轉后再繼續服用。腹瀉通常也可用止泄藥洛哌丁胺[loperamide]處理。

    • 3、惡心、嘔吐

      一般惡心嘔吐的原因有三方面因素,包括患者主觀感覺精神因素刺激大腦皮質釋放相關化學物質、化療藥物對胃腸道直接的刺激、藥物代謝物刺激化學感受器激發區。皆屬于消化道常見癥狀,首先患者要注意飲食調理,清淡飲食,素食為主綠葉/蘿卜素蔬菜、水果,食用困難癥也可搗碎為汁半流狀,適當添加蛋類,瘦肉類食物。少量多餐,忌辛辣、生冷的食物,少吃甜食和油膩的食物。其次對惡心、嘔吐加重者可以用胃腸道調理類藥物口服預防。服藥后24小時內就發生嘔吐,屬于急性嘔吐,可以用胃復安及時治療,注意持續嘔吐后的補液。建議輸液方式給藥。

    • 4、水腫

      引起水腫的原因很多,如白蛋白太低、化療藥物外滲、深靜脈血栓等。處理方法:白蛋白太低導致的建議積極靜脈補充蛋白并給予速尿等利尿劑,同時可以給予鹽水泡腳,也可消腫。如果是化療藥物外滲導致可以采用氫化可的松與蒸餾水按1:1配置成液體濕敷于患處,如果下肢水腫適當太高位置,水腫包含面部水腫、全身水腫等。

    • 5、眩暈

      患者眩暈有可能是耳毒性導致,同時有可能 和神經的損傷也有一定關系。患者要多注意休息,適當做肢體活動,降低前庭神經位置覺感受器敏感度。輕度者不需要特殊處理;不能耐受的可以選擇藥物治療主要為緩解癥狀,如異丙嗪、地西泮等,阿托品、山莨菪堿,脫水藥等,血管擴張藥銀杏葉提取物、丹參、川芎嗪等。

    • 6、上呼吸道感染

      由于長時間的化療藥物,對患者細胞的損害巨大,同時也引起其他并發癥,使得患者身體免疫力急劇下降,尤其是白細胞減少更容易引起感染,建議如下:

      1)加強體育鍛煉、增強體質、減少危險因素如吸煙、飲酒。年齡大于65歲者注射流感疫苗等。

      2) 抗細菌:肺炎支原體MP; 首選大環內脂類(紅霉素、羅紅霉素 阿齊霉素),如果不敏感者可以選用 呼吸氟喹諾酮類如左氧氟沙星、莫昔沙星。一般療程2-3周。 肺炎衣原體CP 首選紅霉素、多西環素3)抗病毒: 48小時內使用,奧司他韋 成人 每次75MG日2次連服5天,對流感病毒和禽流感病毒H5N1有抑制作用。 12歲以上青年:扎那米韋 每次5mg,每日2次,連服5天。利巴韋林 廣譜 0.8-1.0g/d分3-4次服用;靜脈/肌注每日10-15mg/kg 分2次;霧化吸入 每次 10-30mg,加蒸餾水 30毫升 日2次.5-7天。

    • 7、腎毒性

      抗腫瘤藥物及其代謝物以腎臟排出體外,所以腎臟容易受到損害,可在用藥時即刻發生,也可在長期應用中或停藥后延遲發生。患者需要注意的有:

      1. 多飲水,保證尿量充足,加速藥物的排出

      2. 清淡飲食,避免大量進食肉類等酸性食物

      3. 觀察尿量變化,出現尿量減少甚至無尿時及時告知醫護人員

      4. 避免合并使用腎毒性藥物,合并用藥一定要告知醫生

      5. 化療前后請一定復查腎功能,注意肌酐、尿素氮的變化。

    • 8、肝臟毒性

      1)該藥主要通過肝臟代謝,可以相對增加血液內的濃度,有輕度肝功能降低者需要減量,中度伴發者需要高度警惕。重度者需要適時停藥

      2)常見轉氨酶升高,一般當轉氨酶升高到正常值上限的1.5倍時就建議需要進行處理,水飛薊賓(水林佳)口服,推薦劑量成人每日三次,每次2~4粒降轉氨酶;或者甘草酸二胺等保護肝功能的藥物。最重要的是需要定期2~4周復查肝腎功能,監測變化,及時處理。對于轉氨酶升高者也可以用聯苯雙酯、谷胱甘肽、易善復、甘草酸二胺有助于恢復。

    • 9、特殊人群注意事項

      1)生育需求:建議用藥后至少2周,再考慮生育。

      2)腎功能障礙患者:輕度的不需要調整劑量,中重度者需要調整或停藥。

      3)妊娠婦女:給予該藥物時可能引起胎兒危害

      4)哺乳:不知道該藥物是否排泄至人乳中,建議停服5年、兒童:用藥尚無研究給出明確建議

    二、劑量的調整

    1)按照不良事件通用術語標準(CTCAE)規定,不良反應嚴重程度為3 級或4 級的不良事件,需一次或多次減少賽可瑞劑量,按以下方法減少賽可瑞劑量:第一次減少賽可瑞劑量:口服,200 mg,每日兩次第二次減少賽可瑞劑量:口服,250 mg,每日一次如果每日一次口服250 mg 克唑替尼(賽可瑞膠囊)仍無法耐受,則永久停服。

    2)腎受損患者無需調整開始劑量。

    在有嚴重腎受損 (CLcr <30 mL/min)不需要透析患者對克唑替尼發生增加暴露。在有嚴重腎受損不需要透析患者給予XALKORI在一個劑量250 mg服用口服每天1次

    賽可瑞耐藥

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    克唑替尼適用間變性淋巴瘤激酶(ALK)陽性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)患者的治療,最新NCCN指南建議非小細胞肺癌患者存在靶點ROS1者也可以服用克唑替尼。 臨床研究表明服用克唑瑞替尼的患者無進展生存期約7-10個月,所以基本在這個時間就發生耐藥的變化,死亡的約占6-9%,存在疾病進展的約占58%左右。

    如果服用克唑替尼藥物不能耐受或者無效可以考慮以下方案:(臨床常根據基因檢測對應的靶點結果來選擇藥物方案)
     

    一、基因檢測ALK陽性者治療方案
     

    (一)前期一線治療方案
     

    1、一線化療前檢出:首選阿雷替尼或克唑替尼或色瑞替尼

    2、一線化療期間檢出:可以完成原化療療程或中斷原化療,直接給予上述三種藥物中任何一種。
     

    (二)后期疾病發展治療方案
     

    1、進展后無癥狀者:

    繼續服用阿雷替尼或克唑替尼或色瑞替尼或布吉他濱(brigatinib);也可以做局部治療。

    2、進展后有癥狀者:

    若發生腦轉移治療方案可以參考上面無癥狀者治療方案及相關腦神經修復相關治療;若發生的是全身的轉移病灶仍然孤立者可以繼續服用阿雷替尼/克唑替尼/色瑞替尼/局部治療方案;若全身轉移病灶推薦服用阿雷替尼/色瑞替尼/布吉他濱(brigatinib)

    3、如疾病繼續進展可以選以下方案:

    考慮檢測其他靶點選擇相應藥物,如果有相應藥物相關的基因突變也是很好的選擇,或者臨床常規化療方案、放療、免疫治療等。
     

    二、基因檢測ROS1陽性者治療方案
     

    ROS1 重排陽性者 最佳的藥物推薦克唑替尼,如果發生耐藥可以選擇以下方案繼續治療;停服一段時間后再檢測基因靶點,陽性者可以繼續服用,只要患者可以耐受。
     

    三、基因檢測EGFR突變患者方案:
     

    (一) 一線治療方案:
     

    服用厄洛替尼/阿法替尼/吉非替尼/奧希替尼,如檢測時間在化療期間可以繼續治療或者中斷后給予上述藥物治療。
     

    (二) 疾病進展后續治療:
     

    1、服用一線治療方案藥物奧希替尼者

    一般來說疾病經過前期治療后,仍然進展的患者推薦首選奧希替尼,若服用后無新的癥狀或只是腦轉移或轉移病灶較孤立,建議繼續服用或局部治療;若有全身轉移病灶考慮其他全身治療方案。

    2、服用一線治療藥物非奧希替尼者

    首先做組織活檢或血液檢測T790M了解基因突變的信息,以便選擇最匹配的藥物。

    1)對于疾病無新的癥狀進展者或有癥狀腦轉移或者全身部分孤立病灶者都可以選擇——局部治療/厄洛替尼/阿法替尼/吉非替尼,對T790M陽性者選用奧希替尼為一類推薦方案。

    2)對于全身多發病灶的患者如果T790M陽性者當然是首選奧希替尼(要求以往沒有使用過);如為陰性可以考慮其他方案,如PD-L1表達陽性者也可以選著其對應的藥物或方案。
     

    四、基因檢測其他基因突變的方案:
     

    1、BRAF V600E陽性可以服用達拉菲尼2、 PD-L1陽性者服哌姆單抗,在免疫學治療方案中也可以選小劑量干擾素,具體根據患者自身疾病情況選擇最佳的方案。
     

    五、后期治療方案
     

    以上方案的治療往往也不能最好的控制病情,如果發生進一步疾病進展可以參考以下方案(根據體力PS評分):
     

    (一) PS評分0-2的患者推薦前期做全身治療方案,根據腫瘤反應評估病情,依舊發生新進展的做后續治療。

    1、后續方案:包括全身免疫節點抑制劑或納武單抗/阿特珠單抗/多西他賽單副或加雷莫蘆單抗合用。

    2、若經過前期治療病情穩定:

    1)腺癌、大細胞癌、NOS未定型非小細胞肺癌:繼續維持治療可以選用貝伐單抗、培美曲塞,或兩種結合治療等。

    2)鱗癌患者:繼續維持治療選著吉西他濱或換藥維持多西他賽都可以。
     

    (二) 2、PS評分3-4或疾病后期的患者建議姑息治療方案。
     

    六、支持治療:
     

    后期可以選擇保守輔助治療,疾病過程中最佳的支持治療方案始終是最佳的選擇,積極提高患者的身體抵抗力,做好飲食調節,精神調節,不斷延長生存期。
     

    七、參加臨床試驗
     

    目前臨床研究證實對腫瘤的免疫性全身治療具有很大突破,腫瘤晚期患者可以尋找適合的臨床研究參加臨床試驗,以獲得受益。該試驗根據具體的入選標準進入。特別是中晚期腫瘤患者參加臨床試驗的獲得受益很明顯。
     

    附:體力狀況PS (Performance Status)分析標準
     

    級別 體力狀況
     

    0 正常活動

    1 癥輕狀,生活自在,能從事輕體力活動

    2 能耐受腫瘤的癥狀,生活自理,但白天臥床時間不超過50%

    3 腫瘤癥狀嚴重,白天臥床時間超過50%,但還能起床站立,部分生活自理

    4 病重臥床不起

    5 死亡

    行為能力評分,Karnofsky評分一般要求不小于70,PS評分一般要求不大于2才考慮化療等.

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    賽可瑞詳細說明書

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    詳細說明書

    克唑替尼|賽可瑞 crizotinib (Xalkori®)說明書
     

    【藥名】

    Crizalk賽可瑞

     

    【成分】

    本品主要成份為克唑替尼

     

    【化學名稱】

    (R)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯)-乙氧基]-5-(1-哌啶-4-烴基-1 氫-吡唑-4-烴基)-嘧啶-2-茚滿

     

    【化學結構式】

    分子式:C21H22Cl2FN5O;分子量:450.34 道爾頓

     

    【輔料名稱】

    二氧化硅、微晶纖維素、無水磷酸氫鈣、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂。

     

    【性狀】

    賽可瑞為膠囊劑,賽可瑞內容物為白色至淡黃色粉末。

     

    【適應癥】

    克唑替尼賽可瑞膠囊可用于經CFDA 批準的檢測方法確定的間變性淋巴瘤激酶(ALK)陽性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)患者的治療。

     

    【規格】

    賽可瑞規格為(1) 250 mg;(2) 200 mg

     

    【用法用量】

    賽可瑞必須在有使用經驗的醫療機構中并在特定的專業技術人員指導下使用。服用賽可瑞前,必須獲得經充分驗證的檢測方法證實的ALK 陽性評估結果。

     

    【推薦劑量】

    克唑替尼賽可瑞膠囊的推薦劑量為250mg 口服,每日兩次,直至疾病進展或患者無法耐受。對于無需透析的嚴重腎損害(肌酐清除率<30ml/分鐘)患者,克唑替尼賽可瑞膠囊的推薦劑量為250 mg 口服,每日一次。賽可瑞膠囊應整粒吞服。克唑替尼賽可瑞膠囊與食物同服或不同服均可。若漏服一劑克唑替尼賽可瑞膠囊,則補服漏服劑量的賽可瑞,除非距下次服賽可瑞時間短于6 小時。如果在服賽可瑞后嘔吐,則在正常時間服用下一劑賽可瑞。

     

    【劑量調整】

    如果患者出現美國國立癌癥研究所(NCI)賽可瑞不良事件通用術語標準(CTCAE,第4.0 版)規定的嚴重程度為3 級或4 級的不良事件,需一次或多次減少賽可瑞劑量,按以下方法減少賽可瑞劑量:

    第一次減少賽可瑞劑量:口服,200 mg,每日兩次

    第二次減少賽可瑞劑量:口服,250 mg,每日一次

    如果每日一次口服250 mg 克唑替尼賽可瑞膠囊仍無法耐受,則永久停服賽可瑞

     

    【肝損害患者服用賽可瑞】

    目前尚未對肝損害的患者使用克唑替尼賽可瑞的情況進行研究。由于克唑替尼賽可瑞主要在肝臟代謝,肝損害很可能升高克唑替尼賽可瑞的血漿濃度。因此,肝損害的患者使用克唑替尼賽可瑞膠囊進行治療時應謹慎。(見【賽可瑞藥代動力學】)

     

    【腎損害患者服用賽可瑞】

    根據賽可瑞群體藥代動力學分析,對輕度(肌酐清除率[CLcr]為60 至89 ml/分鐘)和中度([CLcr]為30 至59ml/分鐘)腎損的患者不需要進行賽可瑞起始劑量調整。在無需透析的嚴重腎損傷([CLcr]小于30 ml/分鐘)患者中,克唑替尼賽可瑞的暴露量增加,推薦克唑替尼賽可瑞起始劑量為250 mg,口服,每日一次。(見【賽可瑞藥代動力學】項下“賽可瑞特殊人群”)

     

    【不良反應】

    以下賽可瑞不良反應在賽可瑞說明書的其他部分有更加詳細的論述:

    賽可瑞肝毒性[見賽可瑞注意事項]。

    賽可瑞間質性肺病/非感染性肺炎[見賽可瑞注意事項]

    賽可瑞 QT 間期延長[見賽可瑞注意事項]

    賽可瑞 心動過緩[見賽可瑞注意事項]

    賽可瑞安全性數據主要來自超過1200 例接受克唑替尼賽可瑞膠囊單藥治療的ALK 陽性的轉移性非小細胞肺癌患者,賽可瑞起始劑量250 mg,口服,每日兩次,連續用賽可瑞。在研究賽可瑞A8081005、A8081007 和A8081014 中包括了252 例中國患者。

    由于各個臨床研究的情況不盡相同,直接比較兩種藥物在不同臨床研究中的不良反應發生率是不恰當的,臨床研究中的不良反應發生率也可能與臨床實踐中的情況有所不同。克唑替尼賽可瑞膠囊最常見的不良反應(≥25%)為視覺異常、惡心、腹瀉、嘔吐、便秘、水腫、轉氨酶升高及疲乏。

     

    【ALK 陽性的轉移性非小細胞肺癌-研究A8081007】

    克唑替尼賽可瑞膠囊組(n=172)的患者口服克唑替尼賽可瑞膠囊250 mg,每日服用賽可瑞兩次,直到記錄到疾病進展、無法耐受治療或研究人員確定患者不再獲得賽可瑞臨床效益為止。化療組總共有171 例患者接受了培美曲塞500 mg/m2(n=99)或多西他賽75 mg/m2 (n=72),通過靜脈輸注給藥,每隔三周一次,直到記錄到疾病進展、無法耐受治療或研究人員確定患者不再獲得臨床效益為止。化療組患者均接受培美曲塞,除非在一線或維持性治療中已經接受了培美曲塞。接受克唑替尼賽可瑞膠囊和接受化療治療的患者的中位研究治療持續時間分別為7.1 個月和2.8 個月。64 例(37.2%)接受克唑替尼賽可瑞膠囊治療的患者和40 例(23.4%)化療組患者報告了嚴重不良反應。接受克唑替尼賽可瑞膠囊治療的患者報告的最常見嚴重不良反應為肺炎(4.1%)、肺栓塞(3.5%)、呼吸困難(2.3%)和間質性肺病(ILD;2.9%)。有9 例(5%)接受克唑替尼膠賽可瑞囊治療的患者出現了致死性不良反應,包括:急性呼吸窘迫綜合癥、心律不齊、呼吸困難、肺炎、非感染性肺炎、肺栓塞、ILD、呼吸衰竭和膿毒血癥。

    此外,現行歐盟賽可瑞說明書**中還報告了,導致賽可瑞中斷給藥的最常見的不良反應為中性粒細胞減少癥(8%)、轉氨酶升高(8%)、惡心(5%)和嘔吐(3%)。接受克唑替尼賽可瑞膠囊治療的患者中,16%的患者因不良反應而需要減少賽可瑞劑量。導致克唑替尼賽可瑞膠囊減量的最常見賽可瑞不良反應有ALT 升高(7.6%),還包括一些同時伴隨AST 升高、QTc 間期延長(2.9%)和中性粒細胞減少(2.3%)的患者。

    接受克唑替尼賽可瑞膠囊治療的患者中,因賽可瑞不良反應而停止治療的比例為17.0%。因接受克唑替尼賽可瑞膠囊治療而停止治療的患者最常見賽可瑞不良反應為ILD(1.7%)、ALT 和AST 升高(1.2%)、呼吸困難(1.2%)和肺栓塞(1.2%)。

     

    【A8081007 研究中中國受試者的賽可瑞安全性信息(數據截至2012 年3 月30 日)】

    研究A8081007 中,29 例ALK 陽性的轉移性非小細胞肺癌(經Vysis ALK Break-Apart FISH 檢測鑒定)中國(包括中國大陸、臺灣和香港)患者被隨機分配接受克唑替尼賽可瑞治療(12 例,口服250 mg,每日兩次)或化療(17 例)。截至2012年3 月30 日,10 例患者(9 例接受克唑替尼賽可瑞治療,1 例化療)仍在研究中。在此小群體中,未有非預期安全性相關發現。1 例接受克唑替尼賽可瑞患者和3 例化療患者因治療相關的不良事件而永久停藥。賽可瑞最常見嚴重賽可瑞不良反應(≥30%)包括腹瀉(67%)、嘔吐(67%)、視覺異常*(50%)、中性粒細胞減少*(50%)、轉氨酶升高*(42%)、惡心(33%)、咳嗽*(33%)、暈眩*(33%)、貧血*(33%)、口腔炎*(33%)、低蛋白血癥(33%)和白細胞降低(33%)。

     

    【ALK 陽性的轉移性非小細胞肺癌-研究A8081005】

    研究A8081005 中的安全性分析人群包括在臨床試驗中接受克唑替尼賽可瑞膠囊治療的934 例ALK 陽性的轉移性非小細胞肺癌患者。他們的中位治療持續時間為23 周。分別有23%和12%的患者因賽可瑞治療相關不良事件而中斷賽可瑞和賽可瑞減量。因賽可瑞治療相關不良事件而導致永久停賽可瑞的比例為5%。最常見的賽可瑞不良反應(≥25%)包括視覺異常(55%)、惡心(51%)、嘔吐(46%)、腹瀉(46%)、水腫(39%)、便秘(38%)和疲乏(26%)。

    此外,現行歐盟賽可瑞說明書**還報告了以下賽可瑞不良反應:研究A8081005 中最常見的3 級或4 級賽可瑞不良反應(> 3%)為中性粒細胞減少癥、轉氨酶升高和便秘。在晚期腫瘤患者中進行的賽可瑞1 期安全性、賽可瑞藥代動力學和賽可瑞藥效學研究A8081001

    如現行歐盟賽可瑞說明書**所指,研究A8081001 中安全性分析人群包括接受克唑替尼賽可瑞治療的149 位患者。他們的中位治療持續時間為43 周。研究A8081001 中賽可瑞最常見的不良反應(≥25%) 包括惡心、視覺異常、腹瀉、嘔吐、水腫、便秘、眩暈、疲勞和食欲減退。

     

    【賽可瑞特定藥物不良反應描述】

    【賽可瑞引起視覺異常】

    在賽可瑞臨床試驗中(n=1225),691 例(56%)患者出現了視覺異常,賽可瑞引起視覺異常最常見的有視覺損害、閃光幻覺、視物模糊或玻璃體飛蚊癥。大多數(99%)患者都出現了1 級或2 級視覺不良反應。在賽可瑞臨床研究中,1 例患者出現了3 級賽可瑞治療相關視覺異常。

    此外,現行賽可瑞歐盟說明書**還報告了以下賽可瑞不良反應:

    在研究A8081007、研究A8081001 和研究A8081005 中,分別有103 例(60%)、99 例(66%)和513 例(55%)患者在賽可瑞治療期間出現全因果關系視覺異常,賽可瑞最常見的有視覺損害、閃光幻覺、視物模糊和玻璃體飛蚊癥。研究A8081007、A8081001 和A8081005 分別報告該事件為輕度(96%)、中度(3%)和重度(< 1%),中位發生時間分別為5 天、15 天和7 天。研究A8081007、A8081001 和研究A8081005 分別有0 例、1例和4 例患者出現暫時中斷賽可瑞治療的情況。研究A8081007 和研究A8081005 各有1 例患者因視覺異常減少賽可瑞劑量。研究A8081007、A8081001 和A8081005 均無患者因視覺異常需要永久停止克唑替尼賽可瑞治療。如果視覺異常持續出現或加劇,應考慮進行眼科檢查(見【賽可瑞注意事項】)。

    根據視覺癥狀評估問卷(Visual Symptom Assessment Questionnaire,VSAQ-ALK),研究A8081007 中接受克唑替尼賽可瑞膠囊治療的患者報告的視覺障礙發生率高于化療組患者。視覺異常一般在用藥的第一周內開始出現。研究A8081007 中的大多數克唑替尼賽可瑞膠囊組患者(>50%)報告了視覺障礙;根據在患者賽可瑞問卷中獲得的結果,這些視覺障礙的發生率為每周4-7 天,最長持續1 分鐘,對日常生活有輕微影響或沒有影響(評分為0-3 分,最高分為10 分)。

     

    【賽可瑞神經病變】

    在1225 賽可瑞例患者中,有235 例賽可瑞(19%)出現了神經病變,賽可瑞最常見的實際上為感覺神經病變。大多數事件(95%)的嚴重程度為1 級或2 級。現行歐盟賽可瑞說明書還報告,味覺障礙也是這些研究報告的很常見的賽可瑞不良事件,嚴重程度主要為1 級。

     

    【賽可瑞腎囊腫】

    在研究A8081007 中,克唑替尼膠賽可瑞囊治療組和化療組患者中分別有7 例(4%)和1 例(1%)出現腎囊腫。接受克唑替尼賽可瑞膠囊治療的患者出現的大部分腎囊腫為復雜性腎囊腫。觀察到局部囊性侵及腎臟,在某些病例中影像特征表明膿腫形成。但是,在賽可瑞臨床試驗中微生物檢測均未確認腎膿腫。此外,現行賽可瑞歐盟說明書還報告對于出現腎囊腫的患者,應考慮通過影像學檢查和尿液分析進行定期監測。

     

    【賽可瑞肝毒性】

    目前已發生賽可瑞藥物引起的致命性肝毒性,見于賽可瑞臨床研究中少于1%的接受克唑替尼賽可瑞膠囊治療的患者。賽可瑞臨床研究中少于1%的患者觀察到ALT 升高> 3 倍ULN 同時伴有總膽紅素> 2 倍ULN 而堿性磷酸酶未升高。在研究A8081007中,克唑替尼賽可瑞治療組中有17%的患者觀察到3 級或4 級ALT 升高,而化療組中這一比例為4%。在研究A8081001 和研究A8081005 中,分別有7%和8%的患者出現3 級或4 級ALT 升高。轉氨酶(ALT、AST)升高通常發生在治療的前2 個月。在研究A8081001、研究A8081005和研究A8081007中,1 級或2 級轉氨酶升高的中位發生時間為22 至26 天。3 級或4 級轉氨酶升高的中位發生時間為30至43 天。3 級和4 級升高通常在中斷給藥后可以恢復。研究A8081007 中,8%的患者出現減少劑量相關的轉氨酶升高,而研究A8081001 和研究A8081005 中這一比例為3%。參與研究A8081007、研究A8081001 和研究A8081005 的患者中分別有2 例(1%)、1 例(< 1%)和5 例(< 1%)需永久停用本品治療。

    嚴重肝損害患者不應使用本品(見【禁忌】)。治療的頭2 個月,每周執行一次肝功能檢查(包括ALT、AST 和總膽紅素)監測,之后每月例行及在出現臨床指征時執行一次,對于2、3 或4 級升高,則需要更加頻繁地重復檢查。應根據【賽可瑞用法用量】和【賽可瑞注意事項】的建議對患者進行肝毒性監測和管理。

     

    【賽可瑞胃腸道影響】

    惡心、腹瀉、嘔吐和便秘是賽可瑞最常報告的胃腸道事件。惡心和嘔吐的中位發生時間為2 至3 天。大多數事件都為輕度至中度,且在賽可瑞治療3 至4 周后發生頻率下降。支持性治療應包括使用止吐藥。腹瀉和便秘的嚴重程度主要為輕度至中度。腹瀉和便秘的支持性治療應分別包括使用常用止瀉藥和通便藥。

    在使用克唑替尼賽可瑞的臨床研究中有胃腸道穿孔事件的報告。在克唑替尼賽可瑞膠囊上市后使用過程中,有胃腸道穿孔致命性病例的報告(見【賽可瑞注意事項】)。

    禁忌:禁用于對克唑替尼賽可瑞或賽可瑞中任一成分(見【賽可瑞成分】-賽可瑞輔料名稱)過敏的患者。賽可瑞禁用于嚴重肝損害患者(見【賽可瑞注意事項】)。

    注意事項:ALK陽性情況的評估。對患者是否為ALK 陽性進行評估時,必須選擇經充分驗證且可靠的方法,避免出現假陰性或假陽性結果。

     

    【賽可瑞肝毒性】

    在三項賽可瑞主要臨床試驗中,接受克唑替尼賽可瑞膠囊治療的1225 例患者中有2 例(0.2%)發生了賽可瑞藥物引起的致命性肝毒性反應。賽可瑞7 例患者(0.6%)出現了ALT 升高大于正常值上限3 倍同時總膽紅素升高大于正常值上限2 倍而堿性磷酸酶正常。此外,賽可瑞109 例患者(9.2%)的ALT 升高大于正常值上限五倍。賽可瑞8 例患者(0.7%)因轉氨酶升高而需要永久停賽可瑞。這些賽可瑞實驗室結果通常沒有癥狀,且一般在中斷賽可瑞后可以恢復。賽可瑞轉氨酶升高通常發生在賽可瑞治療的前2 個月內。

    肝功能檢查包括ALT、AST和總膽紅素,在賽可瑞治療開始的最初兩個月應每周檢測一次,之后每月檢測一次,并且根據臨床狀況對轉氨酶水平升高的患者更頻繁地進行重復檢測轉氨酶、堿性磷酸酶或總膽紅素升高水平。根據賽可瑞表2的說明進行臨時暫停賽可瑞、減量賽可瑞或永久停賽可瑞。(見【賽可瑞用法用量】和【賽可瑞不良反應】)此外,賽可瑞歐盟說明書**還報告了下列賽可瑞注意事項:

    賽可瑞隨機研究A8081007 中,克唑替尼賽可瑞治療組中有17%的患者觀察到3 級或4 級ALT 升高,而化療組中這一比例為4%。研究A8081001 中有7%的患者觀察到3 級或4 級ALT 升高,而研究A8081005 中有8%的患者觀察到該情況。中斷賽可瑞后,通常3 級和4 級升高均可恢復。隨機研究A8081007 中的2 例患者(1%)、研究A8081001 的賽可瑞1 例患者(< 1%)以及研究A8081005 的5 例患者(< 1%)需永久性停止賽可瑞治療。

     

    【賽可瑞間質性肺病(賽可瑞非感染性肺炎)】

    接受克唑替尼賽可瑞膠囊治療的患者可能出現嚴重的、危及生命或致命性間質性肺病(ILD)/非感染性肺炎。在賽可瑞臨床試驗A8081007, A8081001 和A8081005 中(n=1225),31 例(2.5%)接受克唑替尼賽可瑞膠囊治療的患者出現了不同級別的ILD,賽可瑞11 例(0.9%)患者出現了3 級或4 級ILD、6 例(0.5%)患者出現了致命事件。賽可瑞這些事件通常發生在賽可瑞開始治療后的最初2 個月內。

    賽可瑞歐盟說明書**還指出:鑒別診斷間質性肺病樣疾病時(如:非感染性肺炎、放射性肺炎、過敏性肺炎、間質性肺炎、肺纖維化、急性呼吸窘迫綜合征[ARDS]、肺泡炎、肺浸潤、肺炎、肺水腫、慢性阻塞性肺病、胸腔積液、吸入性肺炎、支氣管炎、閉塞性細支氣管炎和支氣管擴張)應考慮賽可瑞藥物誘導的間質性肺病/肺炎。

    應密切監測患者ILD/非感染性肺炎的肺部癥狀指標。并排除其他潛在原因引起的ILD/非感染性肺炎。一旦患者出現治療相關的ILD/非感染性肺炎,應永久停止克唑替尼賽可瑞的治療(參見【賽可瑞用法用量】及【賽可瑞不良反應】)。

     

    【賽可瑞QT間期延長】

    接受克唑替尼賽可瑞膠囊治療的患者可能出現QTc 間期延長(見【賽可瑞用法用量】和【賽可瑞藥代動力學】),可導致室性心動過速(如:尖端扭轉型室性心動過速)或猝死的風險增加。在賽可瑞臨床試驗中(n=1225),34 例(2.7%)患者出現QTc 間期延長(所有級別),17 例(1.4%)患者在至少2 個單獨的ECG 出現QTc大于500 ms。

    先天性長QT 綜合征患者應避免服用克唑替尼賽可瑞膠囊。對于充血性心力衰竭、緩慢性心律失常和電解質異常患者,以及正在服用抗心律失常藥物或其它已知可致QT 間期延長藥物的患者,使用賽可瑞治療時應定期監測其心電圖、電解質和腎功能。服用賽可瑞時,應盡可能在第一次給藥前密切監測ECG 和電解質(如:血鈣、鎂、鉀),并建議定期監測ECG 和電解質,尤其是在賽可瑞開始治療時出現嘔吐、腹瀉、脫水或腎功能損害情況時。

    QTc 大于500 ms 或與基線相比的變化大于或等于60 ms 并伴有尖端扭轉型室速、多形性室性心動過速或嚴重心律失常癥狀/體征的患者應永久停用克唑替尼賽可瑞膠囊。必須立即咨詢心內科醫生的建議。在至少2 個單獨的ECG 上QTc 大于500 ms 的患者應暫停使用克唑替尼賽可瑞膠囊,直到恢復至QTc 小于或等于480ms,然后繼續按表2 中描述的減少賽可瑞劑量(參見【賽可瑞用法用量】和【賽可瑞藥代動力學】)。

     

    【賽可瑞孕婦及哺乳期婦女用藥】

    【孕婦服用賽可瑞】

    基于克唑替尼賽可瑞膠囊的作用機制,妊娠婦女服用賽可瑞可能會給胎兒帶來傷害。目前尚無對妊娠婦女服用克唑替尼賽可瑞膠囊進行足夠的且良好對照的研究。在賽可瑞大鼠的非臨床研究中,在暴露于近似于人體臨床推薦賽可瑞劑量(250 mg,每日兩次)的情況下具有胚胎毒性和胎兒毒性。對器官形成期間的妊娠大鼠和家兔給予克唑替尼賽可瑞,以研究賽可瑞藥物對胚胎/胎兒發育的影響。當大鼠用賽可瑞為?50 mg/kg/天時(根據曲線下面積,大約為推薦人體臨床賽可瑞用藥劑量的0.6 倍),出現著床后流產增加。當大鼠賽可瑞用藥劑量達200 mg/kg/天(根據曲線下面積,大約為推薦人體臨床賽可瑞劑量時的2.7 倍)或家兔賽可瑞用藥劑量達60 mg/kg/天(曲線下面積約為推薦人體臨床賽可瑞劑量時的1.6 倍)時,胚胎的體重有所降低,但未出現致畸作用。

    育齡婦女在服用克唑替尼賽可瑞膠囊進行治療時應盡量避免懷孕。服用賽可瑞的育齡婦女或服用賽可瑞的育齡婦女的伴侶,在賽可瑞治療過程中以及完成賽可瑞治療至少90 天內應采取適當的方法進行避孕。若在妊娠期間服用賽可瑞,或患者或其伴侶在賽可瑞用藥期間懷孕,則應告知其賽可瑞對胎賽可瑞兒具有潛在危害。

     

    【賽可瑞哺乳期婦女】

    目前尚不明確克唑替尼賽可瑞及賽可瑞代謝物是否會從乳汁中分泌。由于多數藥物通常都會從乳汁中分泌,以及嬰兒若暴露于克唑替尼賽可瑞會發生潛在的嚴重不良反應,因此,決定哺乳期婦女是否終止哺乳或停止用賽可瑞非常重要。

     

    【賽可瑞兒童用藥】

    目前尚無兒科患者使用克唑替尼賽可瑞膠囊的有效性和安全性數據。賽可瑞研究發現,給予幼鼠克唑替尼賽可瑞150 mg/kg/天,每日一次,連續28 天后(根據曲線下面積,大約為5.4 倍的推薦人體賽可瑞臨床劑量),其長骨生長過程中骨形成減少。關于兒科患者的其他賽可瑞潛在毒性,尚未在幼年動物中進行評價。
     

    【賽可瑞老年用藥】

    賽可瑞研究A8081007 中有27 例(16%)接受克唑替尼賽可瑞膠囊治療的患者年齡為65 歲或65 歲以上;研究A8081005中賽可瑞有152 例(16%)為65 歲或65 歲以上;研究A8081001 中賽可瑞有16 例(13%)為65 歲或65 歲以上。未見這些患者與年輕患者在賽可瑞安全性或賽可瑞有效性方面存在總體差異。

    藥物相互作用:可能會增加克唑替尼賽可瑞血藥濃度的藥物

    克唑替尼賽可瑞與CYP3A 強抑制劑合用可能會導致克唑替尼賽可瑞血藥濃度升高(參見【賽可瑞藥代動力學】)。應避免賽可瑞合并使用下列CYP3A 強抑制劑(包括但不僅限于):阿扎那韋、克拉霉素、印地那韋、伊曲康唑、酮康唑、奈法唑酮、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋、克拉霉素、泰利霉素、醋竹桃霉素和伏立康唑。

    而西柚或西柚汁也可能會增加克唑替尼賽可瑞的血藥濃度,應避免同時食用。賽可瑞與中度CYP3A 抑制劑合并用藥時應謹慎。可能會降低克唑替尼賽可瑞血藥濃度的藥物。

    克唑替尼賽可瑞與CYP3A 強誘導劑合用可能會導致克唑替尼賽可瑞血藥濃度降低(參見【賽可瑞藥代動力學】)。應避免賽可瑞合并使用下列CYP3A 強誘導劑(包括但不僅限于):卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英鈉、利福平、利福布丁和圣約翰草。克唑替尼賽可瑞可能改變賽可瑞血藥濃度的藥物。

    克唑替尼賽可瑞在體內或體外均可抑制CYP3A(參見【賽可瑞藥代動力學】)。服用克唑替尼賽可瑞的患者應避免與治療指數較窄的CYP3A 底物(包括但不限于阿芬太尼、環孢霉素、雙氫麥角胺、麥角胺、芬太尼、匹莫齊特、奎尼丁、西羅莫司和他克莫司)合并使用。如果服用克唑替尼賽可瑞膠囊的患者需要合并使用這些治療指數較窄的CYP3A 底物,可能需要減少CYP3A 底物的劑量,因為賽可瑞藥物合用可產生不良反應。

     

    【賽可瑞藥物過量】

    目前尚無已知的克唑替尼賽可瑞膠囊藥物過量的病例。目前尚無克唑替尼賽可瑞膠囊解毒劑。

     

    【藥理毒理:賽可瑞藥理作用】

    克唑替尼賽可瑞是一種酪氨酸激酶受體抑制劑,包括ALK、肝細胞生長因子受體(HGFR,c-Met)、ROS1(c-cos)和RON。易位可促使ALK 基因引起致癌融合蛋白的表達。ALK 融合蛋白形成可引起基因表達和信號的激活和失調,進而促使表達這些蛋白的腫瘤細胞增殖和存活。克唑替尼賽可瑞在腫瘤細胞株中對ALK、ROS1和c-Met 在細胞水平檢測的磷酸化具有濃度依賴性抑制作用,對表達EML4-ALK 或NPM-ALK 融合蛋白或c-Met 的異種移植荷瘤小鼠具有抗腫瘤活性。

     

    【賽可瑞毒理研究】

    賽可瑞遺傳毒性:克唑替尼賽可瑞體外中國倉鼠卵巢細胞微核試驗、人淋巴細胞染色體畸變試驗和大鼠體內骨髓微核試驗結果均為陽性,Ames 試驗結果陰性。

    賽可瑞生殖毒性:克唑替尼賽可瑞未開展特定動物試驗評價其對生育力的影響。大鼠重復給藥毒性試驗結果提示克唑替尼賽可瑞對人類生育力和生殖功能具有潛在損害作用。研究顯示,大鼠持續賽可瑞給藥28 天,賽可瑞給藥劑量為>50mg/kg/天時(AUC 約為推薦人臨床賽可瑞用藥劑量的1.7 倍),雄性動物出現睪丸粗線期精母細胞退化。大鼠賽可瑞重復給藥3 天,500 mg/kg/天時(AUC 約為推薦人臨床賽可瑞用藥劑量10 倍),雌性動物出現卵泡單細胞壞死。克唑替尼賽可瑞未進行致癌性試驗研究。

     

    【藥代動力學:賽可瑞吸收】

    口服單劑量克唑替尼賽可瑞,平均4~6 小時克唑替尼賽可瑞的吸收達到峰值。每日服用250 mg 克唑替尼賽可瑞兩次,15天內可達到并保持穩態血藥濃度,平均累積率為4.8。當賽可瑞劑量超出每日兩次、每次200~300 mg 的賽可瑞劑量范圍,穩態系統藥物暴露(Cmin 和AUC)的增加略高于賽可瑞劑量的增加比例。單劑量賽可瑞口服給藥250 mg 后,克唑替尼賽可瑞的平均絕對生物利用度為43%(范圍:32%~66%)。高脂膳食可使克唑替尼賽可瑞的AUCinf 和Cmax 降低約14%。克唑替尼賽可瑞與食物同服或不同服均可。(參見【賽可瑞用法用量】)。

    賽可瑞分布靜脈注射50 mg 克唑替尼賽可瑞,藥物幾何平均分布容積(Vss)為1772 升,說明賽可瑞藥物自血漿廣泛分布至組織內。

    在體外克唑替尼賽可瑞與人體血漿蛋白結合率為91%,與賽可瑞藥物濃度無關。體外研究表明克唑替尼賽可瑞為P-糖蛋白(P-gp)的底物。血液-血漿濃度比率約為1。

     

    【賽可瑞代謝】

    參與克唑替尼賽可瑞代謝消除的主要酶是CYP3A4/5。克唑替尼賽可瑞在人體的主要代謝途徑是哌啶環氧化得到克唑替尼酰胺和O-脫羥產物,并在隨后的第二步中O-脫羥產物形成共軛。

     

    【賽可瑞清除】

    克唑替尼賽可瑞單劑量給藥后,表觀終末半衰期為42 小時。

    健康志愿者在服用賽可瑞單劑量250 mg 放射物標記的克唑替尼賽可瑞后,在其糞便和尿液中分別發現賽可瑞給藥劑量63%

    和22%的放射物標記的克唑替尼賽可瑞。糞便與尿液中克唑替尼賽可瑞原型藥物分別約占賽可瑞給藥劑量53%和2.3%。

    克唑替尼賽可瑞250 mg 每日兩次給藥后在穩態時的平均表觀清除率(CL/F)(60 升/小時)低于賽可瑞單劑量250mg

    賽可瑞口服給藥后的(100 升/小時),可能歸因于克唑替尼賽可瑞多次給藥后CYP3A 的自動抑制。

     

    【貯藏】

    30度以下保存賽可瑞。

     

    【包裝】

    (1)HDPE 瓶裝;賽可瑞包裝規格:14 粒/瓶;28 粒/瓶;60 粒/瓶。

    (2)PVC 鋁塑泡罩裝;賽可瑞包裝規格:10 粒/盒;30 粒/盒;60 粒/盒

     

    【有效期】

    賽可瑞有效期36 個月

     

    【執行標準】

    賽可瑞進口藥品注冊標準JX20120233

     

    【批準文號】

    (1) 200mg: H20140696; H20140697; H20140698

    (2) 250mg: H20140699; H20140700; H20140701

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