索坦詳細信息

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信息說明
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所有名稱:舒尼替尼 | 索坦 sunitinib (Sutent?)

舒尼替尼|索坦 sunitinib (Sutent?),適應癥為治療甲磺酸伊馬替尼治療失敗或不能耐受的胃腸間質瘤。

  • 品牌:SUTEN
  • 結構:膠囊
  • 單位:25MG*28CAP
  • 價格:詳詢客服
  • 注:本網站任何關于藥品使用的建議僅供參考,不能替代醫囑

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    簡要說明書

    舒尼替尼|索坦 sunitinib (Sutent®)說明書
    藥物: 舒尼替尼|索坦 sunitinib (Sutent®)
    印度官方價格參考:

    印度索坦

    索坦25mg:30500盧比(約3450元人民幣)
    中國上市情況: 索坦已上市
    靶點: PDGFR(PDGFRα和PDGFRβ),VEGFR(VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3),FLT-3, CSF-1R,kit和ret
    治療:
    1)索坦用于甲磺酸伊馬替尼治療失敗或不能耐受的胃腸間質瘤(GIST)
    2)索坦用于不能手術的晚期腎細胞癌(RCC)
    3) 索坦用于不可切除的,轉移性高分化進展期胰腺神經內分泌瘤(pNET)成年患者。索坦作為一線治療的經驗有限。
    參考用法用量:
    索坦治療胃腸間質瘤和晚期腎細胞癌的索坦推薦劑量是50mg,每日一次,口服,服藥4周,停藥2周(4/2給藥方案)。
    索坦對于胰腺神經內分泌瘤,索坦推薦劑量為37.5mg,口服,每日一次,連續服藥,無停藥期。
    索坦與食物同服或不同服均可。
    不良反應: 索坦最常見的不良反應(≥20%)是疲勞、乏力、發熱、腹瀉、惡心、粘膜炎/口腔炎、嘔吐、消化不良、腹痛、便秘、高血壓、外周水腫、皮疹、手足綜合征、皮膚褪色、皮膚干燥、毛發顏色改變、味覺改變、頭痛、背痛、關節疼痛、肢端疼痛、咳嗽、呼吸困難、厭食和出血。

    索坦簡介

    本頁面提供索坦簡介,如果您在閱讀瀏覽過程中遇到問題或發現錯誤信息,您可以向我們提出反饋以及建議,我們會第一時間進行資料修正。

    一、舒尼替尼(索坦)是什么藥?
     

    舒尼替尼又稱索坦,是一種口服的小分子多靶點受體酪氨酸激酶抑制劑,該藥發揮抗癌作用的靶點包括:血小板衍生生長因子受體 (PDGFRα和PDGFRβ),內皮生長因子受體(VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3),干細胞因子受體(KIT),FMS樣酪氨酸激酶受體3(FLT3),集落刺激因子受體類型1(CSF-1R),和神經膠質細胞系衍生神經營養因子受體(RET)。 具有抑制腫瘤血管生成和抗腫瘤細胞生長的多重作用。該藥經過大量臨床研究證據,已被多個國家和地區的醫學指南推薦作為晚期腎細胞癌的一線治療藥物(如美國、加拿大、歐洲、中國等)和作為格列衛治療惡性胃腸道間質瘤耐藥后的二線治療藥物。
     

    二、哪些患者適合服用舒尼替尼(索坦)?
     

    1、 甲磺酸伊馬替尼治療失敗或不能耐受的胃腸間質瘤(GIST)。
     

    2、 不能手術的晚期腎細胞癌(RCC)。
     

    3、 成人患者在腎切除術后,復發性腎細胞癌高危期的輔助治療(a-RCC)。
     

    4、不可切除的,轉移性高分化進展期胰腺神經內分泌瘤(pNET)成年患者。
     

    舒尼替尼(索坦)如何使用?
     

    推薦劑量:
     

    1、甲磺酸伊馬替尼治療失敗或不能耐受的胃腸間質瘤 (GIST)及晚期腎細胞癌 (RCC)
     

    口服50 mg,每日一次,連續治療4周,接著停藥2周,按照4周服藥2周停藥的計劃進行。空腹及隨餐服用均可。
     

    2、輔助治療腎切除術后的高風險復發的腎細胞癌 (aRCC)
     

    口服50 mg,每日一次,連續治療4周,接著停藥2周,按照4周服藥2周停藥的計劃進行,進行9個這樣的6周周期。空腹及隨餐服用均可。
     

    3、成年患者轉移性高分化進展期胰腺神經內分泌瘤(pNET)
     

    口服37.5 mg,每日一次連續服藥,無停藥計劃。空腹及隨餐服用均可。

     

    劑量調整:
     

    1、對于腎細胞癌的輔助治療,根據患者個體的安全性和耐受性,以 12.5mg 為梯度單位逐步調整劑量。每日最低劑量為37.5mg。
     

    2、對于進展期胰腺神經內分泌瘤,根據患者個體的安全性和耐受性,以 12.5mg 為梯度單位逐步調整劑量,最大劑量為每日 50mg。
     

    3、根據患者個體的安全性和耐受性情況可能需要中斷治療。
     

    4、CYP3A4 強抑制劑(如酮康唑)可增加本品的血漿濃度。建議合并用藥時選擇對此類酶沒有或只有最小抑制作用的藥物。如果必須與CYP3A4強抑制劑合并使用,應考慮降低本品的劑量,最小可至37.5mg 每日一次(胃腸間質瘤和腎細胞癌),25 mg每日一次 (胰腺神經內分泌瘤)。
     

    5、CYP3A4 誘導劑(如利福平)可降低本品的血漿濃度。建議合并用藥時選擇對此類酶沒有或只有最小誘導作用的藥物。如果必須與CYP3A4 誘導劑合并使用,應考慮增加本品的劑量,最大劑量不應超過87.5mg每日一次(胃腸間質瘤和腎細胞癌),62.5 mg每日一次 (胰腺神經內分泌瘤) 。如果增加本品劑量,應仔細監測患者的毒性反應。
     

    注意事項:
     

    在臨床研究和上市后的臨床應用中觀察到患者發生肝毒性反應,肝毒性可能是重度的,有報告致死病例。


    索坦(舒尼替尼)治療胃腸道間質瘤的副作用及處理

    舒尼替尼(索坦)是一種口服的小分子多靶點受體酪氨酸激酶抑制劑,具有抑制腫瘤血管生成和抗腫瘤細胞生長的多重作用,分子靶向藥物較常規化療藥物具有作用精準,副作用小,效果更好的優點,但若出現副作用,則需要對癥治療,減輕副作用對患者帶來的二次傷害,以下是索坦治療時常見副作用及相應處理方法:

    • 1、肝毒性

      使用索坦可能導致患者肝毒性發生,表現為黃疸,轉氨酶升高和/或高膽紅素血癥連同腦病,凝血病,和/或腎衰竭。開始治療前,每個治療療程期間,和當臨床指示時監查肝功能試驗(ALT,AST,膽紅素)。對3或4級藥物相關肝不良事件如沒有解決應中斷和終止索坦。不要再次開始索坦如患者隨后經受肝功能試驗中嚴重變化或有肝衰竭的其它征象和癥狀。20%患者服藥4~12周可出現肝功能異常,建議每2周復查肝功能,及時發現及時使用保肝藥物

    • 2、左心室功能不全

      使用索坦可能出現射血分數<50%和低于基線>20%,曾報道過心血管事件,包括心衰,心肌疾病和心肌病,其中有些是致命性,有射血分數<50%和低于基線>20%時索坦的給藥應被中斷和/或減低,存在充血性心衰(CHF)的臨床表現時建議終止索坦,無索坦給藥前12個月內患者存在心臟事件事件,例如心肌梗死(包括嚴重/不穩定性心絞痛),冠狀動脈/周邊動脈搭橋術,癥狀性慢性心衰,腦血管意外或短暫性缺血發作,或肺栓塞。不知道患者有這些同時情況是否可能處在發生藥物相關左心室功能不全高危。建議醫生權衡藥物的這個風險和潛在效益。這些患者當接受索坦時應小心監查CHF的臨床征象和癥狀。當這些患者正在接受索坦時也應考慮基線和定期評價LVEF。在無心臟風險因子患者應考慮評價射血分數基線。

    • 3、QT間期延長和尖端扭轉型室性心動過速

      索坦曾顯示以依賴劑量方式延長QT間期,可能導致對室性心律失常包括Torsade de Pointes[尖端扭轉型室性心動過速]風險增加,有QT間期延長史患者中應謹慎使用索坦,用抗心律失常藥患者,或有關預先存在的心臟疾病,心動過緩,或電解質紊亂患者。當使用索坦,應考慮用-治療時定期監測心電圖和電解質(鎂,鉀)。用強CYP3A4抑制劑同時治療,可能增加舒尼替尼血漿濃度,應考慮謹慎使用和減低索坦劑量(見本藥簡介不良反應劑量調整)

    • 4、高血壓

      應監查患者高血壓和當需要時用標準抗高血壓治療。嚴重高血壓情況中,建議暫停索坦直至高血壓控制。治療開始前及治療中定期監測血壓情況,既往有高血壓病史且血壓控制不穩定的患者不應開始抗血管生成藥物的治療。用藥后新發的高血壓患者可以應用鈣離子結抗劑控制血壓。血壓控制穩定的病人如果在接受凡德他尼治療后出現血壓升高,應考慮原有降壓藥加量或加用另一種降壓藥物。口服降壓藥無法控制高血壓,則停藥。

    • 5、出血事件

      曾報道出血事件,其中有效是致命性,曾包括胃腸道,呼吸,腫瘤,泌尿道和腦出血。包括腫瘤-相關出血,需進行系列全血細胞計數和體格檢查。血小板低于30以下,容易出現自發性出血,特別危險的是消化道或內臟出現內出血。藥物治療:可以皮下注射巨和粒(白介素-11)或特比奧;口服花生衣湯、血寧糖漿、阿膠,川黃口服液,也可以升白細胞和血小板。嚴重血小板下降應該直接去醫院輸血小板。

    • 6、甲狀腺功能障礙

      可能發生甲狀腺功能障礙。有提示甲狀腺機能減退或甲狀腺機能亢進體征和/或癥狀患者應進行實驗室監查甲狀腺功能和用標準醫學治療。約85%患者的甲狀腺功能檢查結果異常,而其中84%的患者出現甲狀腺功能低下癥狀和(或)體征。一般不需要甲狀腺素替代治療,但要密切抽血監測甲狀腺功能變化。如果甲狀腺功能重度下降出現顏面浮腫癥狀,需停藥并口服甲狀腺素片替代治療

    • 7、腎上腺功能

      可能發生腎上腺出血。需嚴密監查腎上腺功能,嚴重時需停藥。

    • 8、妊娠使用

      因為血管生成是胚胎和胎兒發育關鍵性成分,索坦給藥后血管生成的抑制預期導致對妊娠不良作用。索坦在妊娠婦女中沒有適當和對照良好的研究。 妊娠期間如使用藥物,或如患者接受次藥成為妊娠,應告知患者對胎兒的潛在危害。建議生育能力婦女接受索坦治療應避免成為妊娠。

    • 9、腹瀉

      凡德他尼服用后可能會使腸粘膜受到影響,導致腸道吸收功能降低,輕中度患者可予思密達(蒙脫石散)口服,腹瀉次數5-10次以上的嚴重者或年老體弱者需要進行補液調整水電解質平衡,由醫生調整多吉美劑量,減少劑量或暫時停止治療。

    • 10、厭食

      以清淡易消化食物為主,少量多餐,忌辛辣、生冷的食物,少吃甜食和油膩的食物,可以用胃腸道調理類藥物口服預防。

    • 11、皮膚色素減退

      吃索坦時間長后有可能出現臉色發白、毛發發白的現象,屬于正常副作用,對身體健康沒有太多影響。同時可能會伴有顏面和眼瞼浮腫,這時需要檢查尿常規和甲狀腺功能,查看有沒有問題,排除蛋白尿和甲狀腺功能減退。

    • 12、口腔炎

      1~3周可約30%患者服藥出現口腔潰瘍,推薦復方氯己定含漱液漱口,如果沒有,溫鹽水漱口也可以。口服維生素B治療口角開裂有效。

    • 13、疲勞

      服藥3周后會感覺疲倦,這是一種暫時的副作用。下列建議能幫助患者減輕疲勞和乏力感:白天小睡或休息片刻;維持正常的睡眠時間;將活動安排在精力最充沛的時候;只做自己力所能及的事情,必要時向他人求助;平衡膳食、多飲流質;進行一些讓自己放松的活動,如聽音樂或閱讀。

    • 14、便秘

      首先在飲食方面要保持清淡,注意休息,不熬夜,時常保持肛部衛生,也就是常清洗,最好涂抹一些痔瘡膏藥,比如馬應龍痔瘡膏,好的很快的,保持大便不干結、通暢。

    • 15、手足反應

      服藥2~4周,40%患者會出現手腳疼痛,脫皮,可以用:尿素軟膏外用,如果存在合并感染的情況,可以使用百多邦和金霉素藥膏。維生素B6片碾成粉與尿素霜調勻涂抹在手、腳患處效果很好。疼痛嚴重不能下地走路時可暫停或減少藥物劑量。

    • 16、其余不良反應

      最常見不良反應是疲勞,虛弱,發熱,腹瀉,惡心,粘膜炎/口炎,嘔吐,消化不良,腹痛,便秘,周邊水腫,皮疹,手-足綜合征,皮膚色素減退,干皮膚,頭發顏色的變化,味覺改變,頭痛,背痛,關節痛,肢體痛,咳嗽,呼吸困難,厭食,應在專業醫生指導下進行劑量調整,如發生嚴重不良反應,應在專業醫生指導下評估患者藥物對患者的利弊后決定是否等藥物不良反應緩解后是否繼續治療或中止治療,患者應可得到為治療這類反應立即使用的藥物以及應急設備。

    索坦耐藥

    提供藥品及相關疾病耐藥資料,專業醫學顧問編寫,您可以獲取相關文檔,隨時查閱。

    腎癌患者使用舒尼替尼(索坦)耐藥后的應對策略

    舒尼替尼(索坦)是一種口服的小分子多靶點受體酪氨酸激酶抑制劑,具有抑制腫瘤血管生成和抗腫瘤細胞生長的多重作用,可用于晚期腎細胞癌的治療。根據美國藥監局臨床研究顯示,在接受舒尼替尼治療晚期腎細胞癌的患者中,客觀緩解率27.5%,連續用藥11個月左右極少出現耐藥現象,11個月左右后患者可能明顯感覺癥狀加重,需考慮耐藥的可能,并調整后續治療。
     

    對于復發或Ⅳ期不可手術切除的腎癌患者,使用舒尼替尼耐藥后該如何應對呢?(按類別及優選排序)
     

    一、組織學以透明細胞癌為主:
     

    1、一線治療:(1)臨床試驗。
     

    (2)1類推薦:帕唑帕尼;貝伐單抗+IFN;對于預后差的患者,可選用替西羅莫司(1類藥物已有耐藥的可選用其他1類藥物)。
     

    (3)阿昔替尼;一般狀態良好且臟器功能正常的患者,高劑量IL-2或蘇拉菲尼。
     

    2、后續治療:(1)臨床試驗。
     

    (2)1類藥物推薦:卡博替尼;納武單抗;阿昔替尼;樂伐替尼+依維莫司;(1類藥物已有耐藥的可選用其他1類藥物)。
     

    (3)依維莫司;帕唑帕尼;索拉菲尼;舒尼替尼(單獨選擇)。
     

    (4)2類藥物推薦:貝伐單抗;一般狀態良好且臟器功能正常的患者,高劑量IL-2;除預后差的患者,其他風險組的選擇性患者可選用替西羅莫司(2類藥物已有耐藥的可選用其他2類藥物)。
     

    二、組織學以非透明細胞癌為主的全身治療:
     

    (1)臨床試驗(首選)。
     

    (2)舒尼替尼(首選)。
     

    (3)阿西替尼;貝伐珠單抗;卡博替尼;厄洛替尼;依維莫司;樂伐替尼+依維莫司;納武單抗;帕唑帕尼;索拉菲尼(單獨選擇)。
     

    特殊情況用藥:替西羅莫司(預后差的患者1類推薦,其他風險組2A類推薦)。
     

    上述方法均可延長晚期腎癌的生存時間,各有優缺點,根據患者的自身情況選擇最合適的治療方案。
     

    三、最佳支持治療:
     

    1、當患者經歷過多輪的治療均效果不佳時,再繼續予以強烈的抗腫瘤治療,收益甚微,反而會因為抗腫瘤藥物的毒副反應增加痛苦,加速病情進展。這時,建議采用最佳支持治療。


    2、最佳支持治療即不進行積極的抗腫瘤治療,而以輔助支持治療為主,其目的是提高患者的生存質量。如控制疼痛、改善焦慮、輔助睡眠、心理治療、補充營養、人文關懷等等,在生命的終末期,盡可能地減輕痛苦。
     

    3、晚期腎癌不推崇姑息性放化療、姑息性手術,當分子靶向治療及細胞因子治療收效甚微時,即采用最佳支持治療。
     

    4、患者既往接受過,帕唑帕尼,貝伐單抗+IFN,替西羅莫司等為基礎的治療,后續治療卡博替尼,納武單抗,阿西替尼,樂伐替尼+依維莫司,等為基礎的治療也無明顯受益后,可選用姑息性放療、轉移灶切除、二磷酸鹽或RANK配體抑制劑治療骨轉移。
     

    四、臨床試驗:
     

    目前臨床研究證實對腫瘤的免疫性全身治療具有很大突破,患者既往接受過帕唑帕尼,貝伐單抗+IFN,替西羅莫司等為基礎的治療,后續治療卡博替尼,納武單抗,阿西替尼,樂伐替尼+依維莫司等為基礎的治療也無明顯受益后,可以尋找適合的臨床研究參加臨床試驗,以獲得最新的治療藥物和方法。
     

    舒尼替尼(索坦)治療惡性胃腸道間質瘤耐藥后的應對策略
     

    舒尼替尼(索坦)是一種口服的小分子多靶點受體酪氨酸激酶抑制劑,具有抑制腫瘤血管生成和抗腫瘤細胞生長的多重作用,舒尼替尼(索坦)對經一線標準聯合化療伊馬替尼(格列衛)失敗后的Kit(CD117)陽性不可切除和/或轉移惡性胃腸道間質瘤患者較有成效,作為二線治療藥物時可延長患者的壽命達到1個月以上,美國藥監局臨床研究顯示,舒尼替尼(索坦)在6周內極少出現耐藥,連續用藥6周后或期間患者明顯感覺癥狀加重,應考慮耐藥可能,并調整用藥。
     

    一、治療方案
     

    對腫瘤不能切除或局部晚期、復發或伴有遠處轉移(不適宜進行局部治療)的患者,其后續治療可為:
     

    ①瑞格非尼是一個多激酶抑制劑,通過抑制腫瘤血管生成,腫瘤細胞新生,維持腫瘤微環境的因素,抑制靶點包括VEGF受體1-3,KIT, PDGFR-alpha,PDGFR-beta,RET,FGFR1-2,TIE2,DDR2等受體,抑制腫瘤生長,可作為舒尼替尼(索坦)和伊馬替尼(格列衛)耐藥后的其余治療方案。
     

    ②姑息/最佳支持治療:
     

    針對癌癥可能產生的并發癥如(出血、梗阻、疼痛、惡心嘔吐)等情況采取的對癥支持治療,目的是預防和減輕患者的病痛,采取能減輕患者主要癥狀的干預措施使患者盡可能獲得較高的生活質量和延長生存期,我們鼓勵惡性胃腸道間質瘤晚期或伴有遠處轉移的患者進行多學科的全身支持治療。
     

    二、參加臨床試驗
     

    目前臨床研究對腫瘤分子靶向治療具有很大突破,腫瘤晚期患者可以尋找適合的臨床研究參加臨床試驗,以獲得生活質量的提高和生存期的延長。臨床試驗的主要研究者通常都是在該領域的學科帶頭人,對疾病各種治療方法的最新進展都有很深的了解,并且具備該領域最豐富的臨床經驗,特別是中晚期腫瘤患者參加臨床試驗的獲得受益很明顯。
     

    胰腺癌患者使用舒尼替尼(索坦)耐藥后的應對策略
     

    舒尼替尼(索坦)是一種口服的小分子多靶點受體酪氨酸激酶抑制劑,具有抑制腫瘤血管生成和抗腫瘤細胞生長的多重作用,可用于不可切除的,轉移性高分化進展期胰腺神經內分泌腫瘤的成年患者,但本品作為一線治療的經驗有限。根據美國藥監局臨床研究顯示,在接受舒尼替尼治療胰腺神經內分泌腫瘤的患者中,客觀緩解率9.3%,連續用藥10個月左右極少出現耐藥現象,10個月左右后患者可能明顯感覺癥狀加重,需考慮耐藥的可能,并調整后續治療。
     

    一、胰腺神經內分泌腫瘤患者,使用舒尼替尼(索坦)耐藥后該應對呢?
     

    1、手術治療:
     

    手術是胰腺神經內分泌腫瘤患者的主要治療手段,也是目前唯一可能治愈胰腺神經內分泌腫瘤患者的方法,手術目的是爭取切除腫瘤,將第一站淋巴結完全清除。
     

    2、藥物治療:
     

    (1)生長抑素類藥物:生長抑素類藥物治療胰腺神經內分泌腫瘤的客觀有效率不足10%,但疾病控制率可達50%~60%。生長抑素類藥物可用于進展緩慢的胰腺神經內分泌腫瘤(G1級和G2級)和生長抑素受體陽性的胰腺神經內分泌腫瘤(G3級)的治療,且不良反應較小。
     

    (2)分子靶向藥物:舒尼替尼和依維莫司對晚期和轉移性胰腺神經內分泌腫瘤具有較好的療效及耐受性。舒尼替尼是多靶點酪氨酸激酶抑制劑;依維莫司是口服的mTOR抑制劑,兩藥均可延長胰腺神經內分泌腫瘤患者的無腫瘤進展生存期。
     

    (3)化療:鏈脲霉素聯合氟尿嘧啶和(或)表柔比星治療晚期或轉移性中低分化胰腺神經內分泌腫瘤的客觀有效率為35%~40%。替莫唑胺單藥或聯合卡培他濱對轉移性胰腺神經內分泌腫瘤也有一定療效。氟尿嘧啶或卡培他濱聯合奧沙利鉑或伊立替康等方案也可以作為胰腺神經內分泌腫瘤二線治療的選擇。
     

    3、輔助治療
     

    (1)不常規推薦對根治術后的G1級和G2級患者常規給予長效生長抑素、化療或分子靶向藥物等輔助性藥物治療;
     

    (2)對有腫瘤復發高危因素的患者,如淋巴結轉移、血管內癌栓、切緣陽性,可考慮進行輔助治療。
     

    (3)對根治術后病理報告為G3級的患者,可按照導管腺癌的治療原則給予全身輔助治療和(或)局部治療。
     

    (4) 對初始合并轉移的胰腺神經內分泌腫瘤,轉移灶和原發灶均獲得R0切除時,因復發率高,建議給予輔助治療預防復發。
     

    (5)采用何種治療方法或藥物,目前尚無成熟方案。
     

    上述方法均可延長胰腺神經內分泌腫瘤的生存時間,各有優缺點,根據患者的自身情況選擇最合適的治療方案。
     

    二、支持治療:
     

    對有,腹痛,黃疸,惡心嘔吐,消瘦乏力等癥狀的患者可進行對癥支持治療。
     

    三、臨床試驗:
     

    目前臨床研究證實對腫瘤的免疫性全身治療具有很大突破,患者既往接受過生長抑素類藥物為基礎或分子靶向藥物等為基礎的治療,后續化療也無明顯受益后,可以尋找適合的臨床研究參加臨床試驗,以獲得最新的治療方法。
     

    結腸癌患者使用舒尼替尼(索坦)耐藥后的應對策略
     

    舒尼替尼(索坦)是一種口服的小分子多靶點受體酪氨酸激酶抑制劑,具有抑制腫瘤血管生成和抗腫瘤細胞生長的多重作用,可用于甲磺酸伊馬替尼治療失敗或不能耐受的胃腸間質瘤。也可用于部分晚期結腸癌患者的治療,耐藥后可重新考慮一線治療。
     

    一.既往接受過奧沙利鉑為基礎的化療,然后雷莫蘆單抗與含伊立替康方案聯用耐藥的患者,其后續治療可為:
     

    1. 含伊立替康方案與西妥昔單抗或帕尼單抗聯用。
     

    2. 瑞格非林。
     

    3. 三氟脲苷+地匹福林鹽酸鹽。
     

    4. 納武單抗或派姆單抗:僅適用于dMMR/MSI-H患者。
     

    二.既往用過氟尿嘧啶,然后雷莫蘆單抗與含伊立替康方案聯用耐藥的患者,其后續治療可為:
     

    1.含奧沙利鉑方案:奧沙利鉑+亞葉酸鈣+5-氟尿嘧啶或奧沙利鉑+卡培他濱。
     

    2.納武單抗或派姆單抗:僅適用于dMMR/MSI-H患者。
     

    三.對癥支持治療
     

    既往接受過奧沙利鉑為基礎或/和伊立替康為基礎的化療,后續治療瑞格非尼,三氟脲苷+地匹福林鹽酸鹽,納武單抗或派姆單抗治療也無明顯受益后,可選用最佳支持治療。
     

    四.臨床試驗
     

    目前臨床研究證實對腫瘤的免疫性全身治療具有很大突破,患者既往接受過奧沙利鉑為基礎或/和伊立替康為基礎的化療,后續治療瑞格非尼,三氟脲苷+地匹福林鹽酸鹽,納武單抗或派姆單抗治療也無明顯受益后,可以尋找適合的臨床研究參加臨床試驗,以獲得最新的治療方法。

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    索坦詳細說明書

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    詳細說明書

    舒尼替尼|索坦 sunitinib (Sutent®)說明書

     

    【索坦】

    索坦Sutent(蘋果酸舒尼替尼膠囊Sunitinib Malate Capsules),索坦由輝瑞公司生產,是一種口服的小分子多靶點受體酪氨酸激酶抑制劑(receptor tyrosine kinase inhibitor ,rTKI)。索坦具有抑制腫瘤血管生成和抗腫瘤細胞生長的多重作用。索坦發揮抗癌作用的靶點包括:PDGFR(PDGFRα和PDGFRβ),VEGFR(VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3),FLT-3, CSF-1R,kit和ret. 索坦上市十幾年來,索坦基于大量臨床研究證據,索坦已被多個國家和地區的醫學指南推薦作為晚期腎細胞癌的一線治療藥物(如美國、加拿大、歐洲、中國等)。索坦在中國大陸的適應癥為:1索坦用于甲磺酸伊馬替尼治療失敗或不能耐受的胃腸間質瘤(GIST);2索坦用于不能手術的晚期腎細胞癌(RCC);3 索坦用于不可切除的,轉移性高分化進展期胰腺神經內分泌瘤(pNET)成年患者,索坦作為一線治療的經驗有限。 索坦在國內晚期腎細胞癌的治療方面,索坦由于其起效迅速、耐受性良好,索坦能夠快速控制腫瘤癥狀、索坦與其他靶向藥物相比具有較高的臨床有效率、索坦能夠有效的控制腫瘤的進展,索坦已得到泌尿外科醫生和腫瘤內科醫生的普遍認可。由于舒尼替尼索坦針對許多不同受體,索坦也帶來很多副作用,例如手足綜合征、口腔炎和其它皮膚和皮下組織異常。隨著臨床用藥經驗的豐富和個體化用藥策略的實施,索坦藥物相關的不良反應已經得到有效的控制。

     

    【成分】

     

    【索坦主要成份及其化學名稱為】

    (Z)-N-[2-(二乙胺基)乙基-5-[(5-氟-2-氧代-1,2-二氫-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-2,4-二甲基-3-氨甲酰-1H-吡咯蘋

    索坦|果酸鹽

     

    【分子式】

    C22H27FN4O2 ·C4H6O5

     

    【分子量】

    532.6

     

    【輔料名稱】

    甘露醇、交聯羧甲基纖維素鈉、聚維酮

    (K-25)和硬脂酸鎂

     

    【性狀】

    索坦為膠囊劑,索坦內容物為黃色至橙色的顆粒。

     

    【適應癥】

    1)索坦用于甲磺酸伊馬替尼治療失敗或不能耐受的胃腸間質瘤(GIST)

    2)索坦用于不能手術的晚期腎細胞癌(RCC)

    3) 索坦用于不可切除的,轉移性高分化進展期胰腺神經內分泌瘤(pNET)成年患者。索坦作為一線治療的經驗有限。

     

    【規格】

    (1)索坦12.5 mg; (2)索坦 25 mg; (3) 索坦37.5mg;(4)索坦50 mg

     

    【用法用量】

    索坦治療胃腸間質瘤和晚期腎細胞癌的索坦推薦劑量是50mg,索坦每日一次,口服索坦,索坦服藥4周,索坦停藥2周(4/2索坦給藥方案)。

    索坦對于胰腺神經內分泌瘤,索坦推薦劑量為37.5mg,索坦口服,索坦每日一次,索坦連續服藥,索坦無停藥期。

    索坦與食物同服或不同服均可。

     

    【索坦劑量調整】

    索坦安全性和索坦耐受性

    索坦對于胃腸間質瘤和轉移性腎細胞癌,根據患者個體的安全性和耐受性,以索坦12.5mg為梯度單位逐步調整索坦劑量。每日索坦最高劑量不超過75mg,最低索坦劑量為25mg。

    索坦對于胰腺神經內分泌瘤,根據患者個體的索坦安全性和索坦耐受性,以索坦12.5mg為梯度單位逐步調整索坦劑量。在索坦3期臨床試驗中使用的索坦最大劑量為每日50mg。

    根據患者個體的索坦安全性和索坦耐受性情況可能需要中斷索坦治療。

    CYP3A4強抑制劑(如酮康唑)可增加索坦的血漿濃度。建議索坦合并用藥時選擇對此類酶沒有或抑制作用最小的藥物。如果索坦必須與CYP3A4強抑制劑合并使用,應考慮降低索坦的劑量,索坦最小可至37.5 mg,每日一次索坦(胃腸間質瘤和腎細胞癌),索坦25 mg,每日一次索坦(胰腺神經內分泌瘤)(見【索坦藥物相互作用】)。

    CYP3A4誘導劑(如利福平)可降低索坦的血漿濃度。建議索坦合并用藥時選擇對此類酶沒有或誘導作用最小的藥物。如果必須與CYP3A4誘導劑合并使用,應考慮增加索坦的劑量,最大索坦劑量不應超過87.5 mg,索坦每日一次(胃腸間質瘤和腎細胞癌),索坦62.5 mg,索坦每日一次(胰腺神經內分泌瘤。如果增加索坦劑量,應仔細監測患者的索坦毒性反應(見【索坦藥物相互作用】)。

     

    【禁忌】

    對索坦或藥物的非活性成份嚴重過敏者禁用索坦。

     

    【注意事項】

    索坦尚缺乏充分的中國人群臨床研究數據,建議在有索坦使用經驗的醫生指導下使用。

     

    【索坦|皮膚和組織】

    皮膚退色是在索坦臨床試驗中報告的一種很常見的索坦不良反應,可能因索坦活性物質的顏色(黃色)造成。應告知受試者,使用舒尼替尼索坦治療期間還可能出現頭發或皮膚脫色。索坦其他可能的皮膚影響包括皮膚干燥、變厚或開裂以及手掌和腳底板出現水泡或偶見皮疹。

    上述索坦不良事件沒有累積效應,一般情況下可逆,通常不會導致治療索坦終止。

    需要警惕那些索坦可導致死亡的罕見嚴重皮膚反應,索坦已報道病例包括多形性紅斑(EM)、疑似Stevens-Johnson綜合征(SJS)和中毒性表皮壞死松解癥(TEN)。若出現疑似SJS,TEN,或EM的癥狀或體征(如漸進性加重的皮疹,常合并出現水泡或黏膜損傷),應暫停舒尼替尼索坦治療。如果確診SJS或TEN,就必須終止舒尼替尼索坦。疑似EM的病例中,在皮膚癥狀消退后,部分患者可耐受索坦再次開始的較低劑量的舒尼替尼索坦治療;部分患者可接受舒尼替尼索坦與皮質類固醇激素或抗組胺藥的聯合治療。

     

    【索坦肝毒性】

    索坦具有肝毒性,索坦可能導致肝臟功能衰竭或死亡。索坦已在臨床研究中(7/2281[0.3%])及索坦上市后索坦臨床應用中觀察到肝臟衰竭的發生。索坦肝臟衰竭的表現包括黃疸、氨基轉移酶升高、和/或高膽紅素血癥伴隨腦部疾病、凝血、和/或腎功能衰竭。在索坦治療開始前、每個索坦治療周期、以及索坦臨床需要時應監測肝功能(ALT, AST, 膽紅素)。當出現3級或4級索坦藥物相關的索坦肝功能不良反應時應中斷索坦用藥,若無法恢復應終止索坦治療。當患者在隨后的肝功能化驗中顯示肝功能指標嚴重下降,或出現其他的肝功能衰竭征狀時,不可重新開始索坦給藥治療。

    對于索坦在ALT或AST>2.5倍ULN或是肝氨基轉移酶>5.0倍ULN的患者中的索坦安全性未經確認。

     

    【索坦心血管事件】

    索坦若出現充血性心力衰竭(CHF)的臨床表現,建議停止使用索坦。

    索坦無充血性心力衰竭臨床證據但射血分數小于50%以及射血分數低于基線20%的受試者也應停止索坦治療和/或減低索坦劑量。

    索坦上市后曾報告索坦心血管事件,包括心衰、心肌病、心肌缺血和心肌梗死,部分為致死性。索坦應慎用于對這些事件有風險或病史的患者。接受舒尼替尼索坦治療的胃腸間質瘤和腎細胞癌患者中出現左心室射血分數下降的人數多于安慰劑組或IFN-α組。在胃腸間質瘤(GIST)的索坦研究A的雙盲期, 舒尼替尼索坦組和安慰劑組分別有22/209 例(11%)受試者和 3/102例(3%)受試者出現了治療相關的左心室射血分數 (LVEF) 低于正常值下限 (LLN)。舒尼替尼索坦組22例LVEF改變的受試者中有9例未經處理自行恢復;5例受試者經處理后恢復正常(1例受試者減低劑量;4例受試者另給予抗高血壓藥或利尿劑治療);6例受試者結束研究但沒有恢復情況的記錄。此外,舒尼替尼索坦組有3例(1%)受試者出現3級左心室收縮功能下降至LVEF<40%,其中2例受試者未接受研究藥物進一步治療即死亡。安慰劑組無受試者出現3級LVEF下降。在胃腸間質瘤(GIST)研究A的雙盲期,兩組各有1例受試者(舒尼替尼索坦組<1%;安慰劑組為1%)死于心力衰竭;兩組各有2例受試者(舒尼替尼索坦組為1%;安慰劑組為2%)治療后死于心臟驟停。

    索坦在既往未經治療的晚期腎細胞癌(RCC)受試者的索坦研究中,舒尼替尼索坦組和IFN-a組分別有 103/375例 (27%) 和54/360例 (15%) 的受試者出現 LVEF值低于正常值下限(LLN);分別有26例(7%)和7例(2%)的受試者出現LVEF值低于50%,且較基線值下降20%以上。舒尼替尼索坦組4例(1%)受試者出現左心室功能障礙,2例 (<1%)受試者診斷為充血性心衰(CHF)。

    索坦在胰腺神經內分泌瘤3期索坦研究中,舒尼替尼索坦組83例受試者中有2例(2%)報告發生心臟衰竭且導致死亡,而安慰劑組受試者無。

    索坦臨床研究中排除了治療前12個月內發生心臟事件的患者,如心肌梗死(包括嚴重/不穩定性心絞痛)、冠狀動脈/外周動脈旁路移植術、有癥狀的充血性心力衰竭、腦血管意外或短暫性腦缺血發作或肺栓塞的患者。目前尚不能明確索坦伴隨上述癥狀的患者發展為索坦藥物相關性左心室功能障礙的風險是否會增高。建議處方醫生自行權衡索坦藥物應用價值及索坦潛在的風險。此類患者接受索坦治療時,應仔細監測其充血性心力衰竭的臨床癥狀和體征,也應考慮進行基線和定期LVEF評估。索坦對于沒有心臟危險因素的患者,應考慮進行基線射血分數的評估。

     

    【索坦|QT間期延長和尖端扭轉型室性心動過速】

    研究顯示索坦可延長QT間期,且索坦呈劑量依賴性。索坦QT間期延長可能會導致室性心律失常的風險增加,包括尖端扭轉型室性心動過速。接受索坦治療的患者中,觀察到不到0.1%的患者出現尖端扭轉型室性心動過速。

    索坦應慎用于已知有QT間期延長病史的患者、服用抗心律失常或可延長QT間期藥物的患者或者有相關基礎心臟疾病、心動過緩和電解質紊亂的患者。應用索坦時,應考慮在索坦治療期間定期監測心電圖和電解質(鎂和鉀)。索坦與CYP3A4強抑制劑合并用藥時,可能會增加舒尼替尼索坦血漿藥物濃度, 應慎用索坦并考慮降低索坦的劑量 (見【索坦用法和用量】)。

     

    【索坦|高血壓】

    應對高血壓患者進行血壓監測,并根據需要進行標準的降壓治療。如果發生嚴重高血壓,建議暫時停用索坦,直至高血壓得到控制。

    索坦既往未經治療的晚期腎細胞癌(RCC)索坦研究中,舒尼替尼索坦組和IFN-a組分別有127/375例(34%)和13/360例(4%)的受試者出現了高血壓;其中3級高血壓分別為50/375例(13%)和1/360例(<1%)。21/375例(6%)受試者因高血壓導致索坦劑量降低或暫時延遲索坦給藥。4例因高血壓導致中斷索坦治療,其中1例是惡性高血壓受試者。

    索坦在胃腸間質瘤(GIST)研究中,舒尼替尼索坦組和安慰劑組各個級別高血壓的發生情況相似。舒尼替尼索坦組3級高血壓為9/202例(4%);安慰劑組未觀察到3級高血壓。無受試者因高血壓而中斷索坦治療。

    索坦在胰腺神經內分泌瘤(pNET)3期研究中,22/83例(27%)舒尼替尼索坦組受試者和4/82例(5%)安慰劑組受試者發生高血壓。其中83例舒尼替尼索坦組胰腺神經內分泌瘤受試者中有8例(10%)報告3級高血壓,而82例安慰劑組受試者為1例(1%)。7/83例(8%)胰腺神經內分泌瘤受試者因高血壓導致索坦劑量降低或暫時延遲索坦給藥。1例因高血壓導致中斷索坦治療。

    索坦無4級高血壓的報告。

    索坦在既往未經治療的晚期腎細胞癌(RCC)研究中,舒尼替尼索坦組32/375例(9%)和IFN-a組3/360例(1%)受試者發生了嚴重高血壓(收縮壓>200 mmHg或舒張壓>110 mmHg)。索坦在胃腸間質瘤(GIST)研究中,舒尼替尼索坦組8/202例(4%)和安慰劑組1/102例(1%)的受試者發生了嚴重高血壓。 胰腺神經內分泌瘤研究中,舒尼替尼索坦組8/80例(10%)和安慰劑組2/76例(3%)發生嚴重高血壓。

     

    【索坦出血事件】

    索坦上市后報告中,曾報告索坦出血事件,包括胃腸道、呼吸系統、腫瘤、泌尿道和腦出血,部分為致死性。

    索坦在晚期腎細胞癌(RCC)研究中,舒尼替尼索坦組140/375例 (37%)和IFN-a組35/360例(10%)受試者發生了索坦出血事件。大部分為1級或2級;僅有1例既往未經索坦治療的受試者發生5級胃出血。

    索坦在胃腸間質瘤(GIST)研究A的雙盲期,舒尼替尼索坦組37/202例(18%)和安慰劑組17/102例(17%)受試者發生了索坦出血事件。兩組分別有14/202例(7%)和9/102例(9%)受試者發生3或4級出血事件。此外,安慰劑組有1例受試者在治療第2周期出現致死性胃腸道出血。

    索坦在胰腺神經內分泌瘤(pNET)3期研究中,18/83例(22%)舒尼替尼索坦組受試者發生除鼻衄之外的出血事件,而安慰劑組為8/82例(10%)。17/83例(20%)舒尼替尼索坦組受試者發生鼻衄,而安慰劑組為4例(5%)。索坦在胰腺神經內分泌瘤研究中,1/83例(1%)舒尼替尼索坦組受試者發生3級鼻衄,無一例受試者發生其它3或4級出血事件。而安慰劑組受試者3/82例(4%)發生3或4級出血事件。

    鼻衄是所報告的索坦最常見的出血索坦不良反應。晚期腎細胞癌(RCC)、胃腸間質瘤(GIST)及胰腺神經內分泌瘤(pNET)受試者中少見的索坦出血不良反應包括直腸、牙齦、上消化道、生殖器和傷口出血。

    舒尼替尼索坦治療的受試者中曾觀察到腫瘤相關性出血。索坦這些事件可能會突然發生,肺部腫瘤受試者可能會發生嚴重和危及生命的咯血或肺栓塞。對于使用舒尼替尼索坦治療轉移性腎細胞癌、胃腸間質瘤和轉移性肺癌的患者,在索坦臨床試驗中曾觀察到肺出血病例,其中某些是致命性的,這種情況在索坦上市后使用過程中也有報道。尚未批準索坦在肺癌受試者中應用。索坦在胃腸間質瘤(GIST)的研究A中,接受索坦治療的202例受試者中有5例(3%)治療后出現3級和4級腫瘤出血,腫瘤出血最早發生在第1個周期,最晚發生在第6個周期;其中1例腫瘤出血后未接受進一步索坦治療,其余4例受試者均未因腫瘤出血而停止索坦治療或延遲索坦治療。 索坦在胃腸間質瘤(GIST)的研究A中,安慰劑組未觀察到瘤內出血。對于這些事件的索坦臨床評估應包括連續全血細胞計數(CBCs)和體檢。

     

    【索坦|胃腸道】

    索坦嚴重且有時致死性的胃腸道并發癥(包括胃腸穿孔)罕見于接受索坦治療的腹腔內腫瘤患者。

     

    【索坦|胃腸道不良事件】

    惡心、腹瀉、口腔炎、消化不良和嘔吐是最常報告的索坦治療相關性胃腸道索坦不良事件。針對需要索坦治療的索坦胃腸道不良事件的支持性護理可包括止吐或止瀉藥。

     

    【索坦|胰腺炎】

    在舒尼替尼索坦臨床試驗中,曾報告過胰腺炎。在接受舒尼替尼索坦治療的各種實體瘤受試者中曾觀察到血清脂肪酶和淀粉酶升高的情況。在患有各種實體瘤的受試者中,脂肪酶水平升高是暫時性的,一般情況下不伴隨有胰腺炎的體征或癥狀。如果出現胰腺炎癥狀,患者應停用舒尼替尼索坦,并接受適當的支持性護理。

     

    【索坦|甲狀腺功能不全】

    建議進行基線甲狀腺功能的實驗室檢查,甲狀腺功能低下或亢進的患者在接受索坦治療之前應給予相應的標準治療。所有患者應在接受索坦治療時密切監測甲狀腺功能不全的癥狀和體征,包含甲狀腺功能低下、甲狀腺功能亢進和甲狀腺炎。對有甲狀腺功能不全癥狀和體征的患者應進行甲狀腺功能的實驗室監測,并相應給予標準治療。

    索坦在胃腸間質瘤(GIST)研究中,舒尼替尼索坦組8例(4%)和安慰劑組1例(1%)受試者出現甲狀腺功能低下。既往未經索坦治療的晚期腎細胞癌(RCC)研究中,舒尼替尼索坦組61例(16%)和IFN-α組3例(1%)受試者出現甲狀腺功能低下。索坦在胰腺神經內分泌瘤3期研究中,6/83例(7%)舒尼替尼索坦組受試者和1/82例(1%)安慰劑組受試者報告了甲狀腺功能低下的不良事件。

    索坦臨床試驗和索坦上市后索坦用藥經驗也報道了一些甲狀腺功能亢進事件,部分后續有甲狀腺功能低下發生。

     

    【索坦|癇性發作】

    在舒尼替尼索坦的臨床研究中,具有腦轉移放射學證據的受試者出現了癇性發作。此外,索坦有極少數 (<1%) 受試者出現癇性發作和可逆性大腦后部白質腦病綜合征 (RPLS) 的放射學證據,部分為致死性。如果患者癇性發作或出現符合 RPLS 的體征/癥狀(如高血壓、頭痛、警覺下降、心理機能改變和視力喪失,包括皮質盲),應通過醫療管理控制病癥,包括控制高血壓。建議暫時停用舒尼替尼索坦;在癥狀緩解后,可根據主治醫生的判斷繼續索坦治療。

     

    【索坦|傷口愈合】

    接受舒尼替尼索坦治療的患者曾報告出現傷口愈合緩慢。建議正在進行重大外科手術的患者暫停索坦給藥以預防該現象發生。對于重大外科手術后何時開始索坦治療的索坦臨床經驗有限。因此應根據接受重大外科手術后患者的康復程度,由臨床判斷是否重新開始索坦給藥。

     

    【索坦|下頜骨壞死(ONJ)】

    索坦臨床研究中罕見ONJ,索坦上市后用藥曾報告ONJ。大部分出現ONJ的患者均既往或伴隨雙膦酸酯靜脈給藥,這是已確認的可能引起ONJ的風險因素。因此無論合并或序貫給予舒尼替尼索坦和雙磷酸酯靜脈給藥,均需特別注意。

    侵入性牙科手術也被確認為會引起ONJ的風險因素。在給予舒尼替尼索坦治療前應考慮進行牙科檢查及適當的預防性措施。既往或伴隨雙磷酸酯靜脈給藥、侵入性牙科手術的患者應避免接受舒尼替尼索坦治療。

     

    【索坦|腫瘤溶解綜合征 (TLS)】

    罕見的致死性的腫瘤溶解綜合癥TLS,在索坦臨床研究及索坦上市后的應用中報道不多。接受舒尼替尼索坦治療前腫瘤負荷高的患者發生TLS的風險較高,應該嚴密監測,根據病情酌情索坦用藥。

     

    【索坦|腎上腺功能】

    索坦對于經歷應激如手術、創傷或嚴重感染的患者,建議醫生在對索坦開具處方時應監測患者的腎上腺功能的情況。

    大鼠和猴的14天至9個月的重復索坦給藥的非索坦臨床研究中報告舒尼替尼索坦有腎上腺毒性,其血漿暴露量為索坦臨床研究觀察到的AUC的0.7倍。腎上腺組織學變化的特征為出血、壞死、充血、肥大和炎癥。索坦臨床研究中,獲得了336例受試者的CT/MRI數據,這些受試者接受1個或多個周期舒尼替尼索坦治療,未發現腎上腺出血或壞死。在索坦的多個臨床研究中對近400例受試者進行了ACTH刺激試驗,在ACTH刺激試驗基線檢查正常的受試者中,1例受試者在治療期間發展為持續的ACTH刺激試驗結果異常,但無法解釋其原因,可能與索坦的治療有關。另外11例ACTH刺激試驗基線檢查正常的受試者,末次檢查結果異常,刺激后可的松峰值為12~16.4μg/dL(正常值> 18 μg/dL)。沒有索坦臨床證據表明這些受試者有腎上腺功能不全。

     

    【索坦|實驗室檢查】

    接受索坦治療的患者應在每個索坦治療周期開始時檢查全血細胞計數(CBCs)、血小板計數、血生化(包括血磷)。

     

    【索坦|壞死性筋膜炎】

    索坦曾報告罕見的包括會陰在內的壞死性筋膜炎病例,部分為致死性。出現壞死性筋膜炎的患者應終止舒尼替尼索坦治療,并立即接受適當的治療。

     

    【索坦|蛋白尿】

    索坦曾報告蛋白尿和罕見的腎病綜合征病例,推薦進行基線和定期尿分析,根據臨床指征進行24小時的尿蛋白后續測定,監控患者蛋白尿發展或加重。對中度到重度蛋白尿患者持續舒尼替尼索坦治療的安全性,尚未系統評估。對腎病綜合征患者或降低索坦劑量后尿蛋白≥3 g仍重復出現的患者,終止舒尼替尼索坦治療。

     

    【索坦|低血糖癥】

    舒尼替尼索坦已與有癥狀的低血糖癥有關,而低血糖癥可能導致意識喪失,或需要住院治療。在索坦臨床試驗中,使用舒尼替尼索坦治療的2%的胃腸間質瘤(GIST)和晚期腎細胞癌(RCC)患者,和約10%的胰腺神經內分泌瘤(pNET)的患者發生低血糖。。對于使用舒尼替尼索坦治療胰腺神經內分泌瘤(pNET)的患者,已存在的血糖異常并非發生在所有經歷了低血糖的患者。糖尿病患者的血糖降低可能更為嚴重。應在舒尼替尼索坦治療中和停藥后,定期檢查血糖水平。評估是否需要調整抗糖尿病藥物的劑量,以降低低血糖風險。

     

    【索坦對駕駛和使用機器能力的影響】

    未進行過有關索坦對駕駛或操作機械能力影響的索坦研究。應告知患者在使用舒尼替尼索坦治療期間可能會頭暈。

     

    【警告語】

    索坦警告:索坦肝毒性

    索坦在臨床研究和索坦上市后的索坦臨床應用中觀察到患者發生索坦肝毒性反應,索坦肝毒性可能是重度的,有報告致死病例。(詳見“索坦注意事項”)

     

    【索坦孕婦及哺乳期婦女用藥】

     

    【索坦|孕婦】

    孕婦接受舒尼替尼索坦治療可能會傷害胎兒。由于血管形成是胚胎和胎兒發育的關鍵,舒尼替尼索坦抑制血管形成,索坦可能對妊娠產生索坦不良作用。索坦在對大鼠和家兔進行的動物生殖索坦研究中,舒尼替尼索坦表現出了致畸性、胚胎毒性和胎兒毒性。未在孕婦中對索坦進行充分的、嚴格對照的索坦研究。如果患者妊娠期間使用索坦或接受索坦治療期間妊娠,應告知患者索坦藥物對胎兒的潛在危害。育齡婦女接受索坦治療時應避孕。

    在妊娠大鼠(索坦0.3,1.5,3.0,5.0mg/kg/日劑量)和妊娠家兔(索坦0.5,1,5,20mg/kg/日劑量)中評價了舒尼替尼索坦對胚胎的影響。索坦5mg/kg/日劑量時(約為人索坦推薦日劑量[RDD]AUC的5.5倍),觀察到大鼠的胚胎死亡和發育異常的發生率明顯增加。索坦在家兔實驗中,5mg/kg/日索坦劑量時發現胚胎死亡發生率明顯增加,當索坦劑量≥1mg/kg/日時(約為人推薦索坦日劑量50mg/日時AUC的0.3倍)發現發育異常。索坦對發育的影響包括大鼠胎仔的肋骨和椎骨的骨骼畸形發生率增加。索坦在家兔實驗中,1mg/kg/索坦日劑量觀察到唇裂,5mg/kg/索坦日(約為人推薦索坦日劑量AUC的2.7倍)劑量觀察到唇裂和腭裂。索坦在大鼠實驗中,當索坦劑量≤3mg/kg/日時(約為人推薦索坦日劑量的2.3倍)未見胎仔流產或畸形。

    索坦在妊娠大鼠生產前后的發育研究中對舒尼替尼索坦(索坦劑量分別為索坦0.3,1.索坦0,3.0 mg/kg/日)進行了索坦評估。在索坦劑量不低于1mg/kg/日時,母體體重增長在孕期和哺乳期下降,但當索坦劑量未達到3mg/kg/日(大約為患者接受推薦索坦日劑量時AUC的2.3倍)時,未觀察到母體生殖毒性。3 mg/kg/日的高劑量索坦時,觀察到雌性和雄性后代在出生時直至斷奶前均出現體重下降,而雄性后代在斷奶后仍出現體重下降。索坦劑量最高為3 mg/kg/日(大約為患者接受推薦索坦日劑量時AUC的2.3倍)時,未觀察到其他發育毒性。

     

    【索坦|哺乳婦女】

    舒尼替尼索坦和/或索坦代謝物能從大鼠乳汁泌出。給予泌乳的雌性大鼠15mg/kg舒尼替尼索坦,舒尼替尼索坦及索坦代謝物大量地從乳汁中泌出,索坦在乳汁中的濃度高達索坦在血漿中濃度的12倍。但尚不知舒尼替尼索坦及索坦主要活性代謝物是否從人乳汁中泌出。由于索坦藥物通常可從人乳汁中泌出,并且索坦藥物對乳兒有潛在嚴重不良反應,哺乳婦女接受索坦藥物治療時,在考慮索坦藥物對母親的重要性的同時,應權衡決定是否停止哺乳或停止索坦治療。

     

    【兒童用藥】

    索坦用于兒童患者的索坦安全性和索坦有效性尚未明確

     

    【老年用藥】

    接受索坦治療的825例胃腸間質瘤(GIST)和晚期腎細胞癌(RCC)索坦受試者中有277例(34%)年齡在65歲或65歲以上。索坦在胰腺神經內分泌瘤3期研究中,22例(27%)接受舒尼替尼索坦治療的受試者為65歲及65歲以上。未發現年輕索坦受試者與老年索坦受試者在索坦安全性或有索坦效性方面存在差異。

     

    【索坦藥物相互作用】

    索坦|CYP3A4 抑制劑:CYP3A4強抑制劑,如酮康唑,可增加舒尼替尼索坦的血漿濃度。建議選擇對此類酶沒有或抑制作用最小的索坦合并用藥。健康志愿者服用單劑量蘋果酸舒尼替尼索坦,同時給予CYP3A4強抑制劑(酮康唑),可導致總體(舒尼替尼索坦及索坦主要活性代謝產物)的Cmax和AUC0-∞分別增加49%和51%。舒尼替尼索坦與CYP3A4酶系強抑制劑(例如:酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、atazanavir、印地那韋、萘法唑酮、那非那韋、利托那韋、沙奎那韋、泰利霉素、伏立康唑)同時應用時,可增加舒尼替尼索坦濃度,葡萄柚也可增加舒尼替尼索坦的血藥濃度。如索坦果必須與CYP3A4強抑制劑同時應用時,需要考慮降低索坦劑量(見【索坦用量和用法】)。

    索坦|CYP3A4 誘導劑:CYP3A4誘導劑,如利福平,可降低舒尼替尼索坦的血漿濃度。建議選擇對此類酶沒有或誘導作用最小的索坦合并用藥。健康志愿者服用單劑舒尼替尼索坦,同時給予CYP3A4強誘導劑(利福平),可導致總體(舒尼替尼索坦及索坦主要活性代謝產物)的Cmax和AUC0-∞分別降低23%和46%。舒尼替尼索坦與CYP3A4酶系誘導劑(例如:地塞米松、苯妥英、卡馬西平、利福平、利福布汀、利福噴汀、苯巴比妥、圣約翰草)同時應用時,可降低舒尼替尼索坦濃度。圣約翰草可能會突然降低舒尼替尼索坦的血藥濃度,患者在接受舒尼替尼索坦治療時不能同時服用圣約翰草。如果索坦必須與CYP3A4誘導劑同時應用時,需要考慮增加索坦劑量(見【索坦用量和用法】)。

    索坦|CYP抑制和誘導的體外研究:索坦在體外研究結果表明舒尼替尼索坦不會誘導或抑制主要的CYP酶。索坦對人肝微粒體和肝細胞CYP亞型(CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4/5和CYP4A9/11)的體外研究表明舒尼替尼索坦和索坦主要活性代謝物不會與依賴這些酶代謝的藥物發生有索坦臨床意義的相互作用。

     

    【藥物過量】

    處理索坦藥物過量的方法包括一般的支持性措施。無治療索坦過量的特效解毒劑。如果有臨床指征時,應采用催吐或洗胃清除未吸收的藥物。曾報告意外的索坦藥物過量事件,這些病例或者與舒尼替尼索坦已知的索坦不良反應相符,或者無索坦不良反應。一例人為的索坦藥物過量由于攝取舒尼替尼索坦1500 mg試圖自殺引起,但并無索坦不良反應。非索坦臨床研究中在索坦500mg/kg(索坦3000mg/m)/日,最少索坦給藥5天即觀察到大鼠死亡。在此索坦劑量水平,索坦毒性反應征象包括肌肉協調障礙、搖頭、活動減少、眼睛分泌物、豎毛和胃腸道不適。在更低索坦劑量水平但更長索坦治療持續時間時也觀察到死亡及相似的索坦毒性反應征象。

     

    【藥理毒理】

     

    【索坦藥理作用】

    蘋果酸舒尼替尼索坦是一種能抑制多個受體酪氨酸激酶(RTK)的小分子,其中索坦某些受體酪氨酸激酶參與腫瘤生長、病理性血管形成和腫瘤轉移的過程。通過對舒尼替尼索坦抑制各種激酶(80多種激酶)的活性進行評價,證明舒尼替尼索坦可抑制血小板衍生生長因子受體(PDGFRα和PDGFRβ)、血管內皮生長因子受體(VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3)、干細胞因子受體(KIT)、Fms樣酪氨酸激酶-3(FLT3)、1型集落刺激因子受體(CSF-1R)和神經膠質細胞系衍生的神經營養因子受體(RET)。索坦在生化和細胞測定證實舒尼替尼索坦能抑制這些受體酪氨酸激酶(RTK)的活性,索坦并在細胞增殖測定中證明了舒尼替尼索坦的抑制作用。生化和細胞測定表明主要代謝物與舒尼替尼索坦活性相似。

    索坦在表達受體酪氨酸激酶靶點的腫瘤模型的體內試驗中,舒尼替尼索坦能抑制多個受體酪氨酸激酶(PDGFRβ、VEGFR2、KIT)的磷酸化進程;索坦在某些動物腫瘤模型中顯示出抑制腫瘤生長或導致腫瘤消退,和/或抑制腫瘤轉移的作用。索坦體外實驗結果表明蘋果酸舒尼替尼索坦能抑制靶向受體酪氨酸激酶(PDGFR、RET或KIT)表達失調的腫瘤細胞生長,索坦體內試驗結果表明索坦能抑制PDGFRβ-和VEGFR2-依賴的腫瘤血管形成。

     

    【索坦毒理研究】

    索坦重復給藥毒性:一項3個月的猴重復索坦給藥試驗(2,6,12mg/kg/日索坦劑量)研究了索坦藥物對雌性生殖系統的影響,12 mg/kg/日索坦劑量(約為推薦人用日索坦劑量[RDD]的AUC的5.1倍)觀察到卵巢變化(卵泡發育下降);在≥2 mg/kg/日索坦劑量(約為推薦人用日索坦劑量[RDD]的AUC的0.4倍)觀察到子宮變化(子宮內膜萎縮)。在一項9個月的猴索坦重復給藥研究中,6mg/kg/日索坦劑量時除陰道萎縮外,還對子宮和卵巢有影響(每日索坦給藥0.3,1.5和6mg/kg/日索坦劑量,連續索坦給藥28天,索坦停藥14天,6 mg/kg/日索坦劑量產生的平均AUC約為推薦人用日索坦劑量[RDD] AUC的0.8倍)。索坦3個月的研究中未明確索坦無毒性效應水平;索坦9個月的研究中索坦無毒性效應索坦劑量水平為1.5mg/kg/日。

    索坦|生殖毒性:雖然舒尼替尼索坦不影響大鼠的生育能力,但索坦可能損害人的生育能力。雌性大鼠每天索坦給藥≤5.0mg/kg/日索坦劑量未發現索坦生殖毒性(0.5,1.5,5.0mg/kg/日索坦劑量,索坦給藥21天直至妊娠第7天,5mg/kg/日索坦劑量產生的平均AUC約是推薦人用日索坦劑量[RDD]AUC的5倍),然而在5.0 mg/kg 索坦劑量水平觀察到明顯的胚胎致死性毒性。雄性大鼠在與未索坦用藥的雌性大鼠交配前,接受了58天索坦劑量為1、3或10mg/kg/日的舒尼替尼索坦,未發現索坦生殖毒性。舒尼替尼索坦劑量≤10mg/kg/日時,對生育能力、交配、受孕指數和精子檢查(形態、精子數和活動度)都沒有影響(10 mg/kg索坦劑量產生的平均AUC約為推薦人用日索坦劑量[RDD]50mg/日的AUC的25.8倍)。

    索坦|遺傳毒性和致癌性:索坦在兩種動物中進行了評估舒尼替尼索坦致癌作用:rasH2轉基因小鼠和斯普拉格-杜勒大鼠。這兩種動物產生了相似的陽性結果。對舒尼替尼索坦進行了系列的索坦體外遺傳毒性試驗(細菌突變[Ames試驗]、人淋巴細胞染色體畸變)和一項大鼠體內骨髓微核試驗,舒尼替尼索坦未引起遺傳損害。盡管未對舒尼替尼索坦的致癌作用進行研究,但給予rasH2轉基因鼠舒尼替尼索坦0,索坦10,索坦25,索坦75或索坦200mg/kg/日,索坦連續28天或索坦6個月時,≥25mg/kg的索坦劑量下觀察到胃十二指腸癌,血管肉瘤發病率增加,和/或胃粘膜增生。在rasH2轉基因小鼠中進行每天8mg/kg的索坦劑量用藥后(不低于人推薦日索坦劑量[RDD]AUC的0.7倍)未觀察到增生性改變。轉基因小鼠rasH2中使用舒尼替尼索坦1和6個月索坦治療后所觀察到的致癌作用與人體的關系尚不清楚。類似地,索坦在一項為期2年的大鼠致癌研究中,以28天為周期索坦給藥,隨后是7天的索坦停藥期,依此重復,結果在索坦劑量低至1mg/kg/日(大約為患者接受推薦日索坦劑量50 mg/日時AUC的0.9倍)時發現十二指腸癌。索坦3mg/kg/日(大約為患者接受推薦日索坦劑量50 mg/日時AUC的7.8倍)的高索坦劑量時,發現十二指腸腫瘤發病率增加,并伴有胃粘膜細胞增生以及嗜鉻細胞瘤和腎上腺增生發病率增加。對舒尼替尼索坦進行了系列的索坦體外遺傳毒性試驗(細菌突變[艾姆斯氏試驗]、人淋巴細胞染色體畸變)和一項大鼠體內骨髓微核試驗,舒尼替尼索坦未引起遺傳損害。

     

    【藥代動力學】

    索坦尚缺乏中國人群的索坦藥代動力學研究數據,以下均為來自國外的索坦人體藥代動力學研究數據。

    索坦已在135例健康志愿者和266例實體瘤受試者中評價了舒尼替尼索坦和蘋果酸舒尼替尼索坦的藥代動力學。

    索坦吸收、索坦分布、索坦代謝和索坦排泄

    索坦一般在口服給藥后6~12小時(Tmax)舒尼替尼索坦達到最大血漿濃度(Cmax)。進食對舒尼替尼索坦生物利用度無影響。索坦與食物同服或不同服均可。

    索坦體外實驗表明舒尼替尼索坦及索坦主要活性代謝物的人血漿蛋白結合率分別為95%和90%,在100~4000 ng/ml 范圍內無濃度依賴。舒尼替尼索坦的表觀分布容積 (Vd/F) 為 2230L。在25~100mg的索坦劑量范圍內, 血漿藥時曲線下面積(AUC)和最大血漿濃度(Cmax)隨索坦劑量成比例增加。

    舒尼替尼索坦主要由細胞色素P450 CYP3A4代謝,產生的索坦主要活性代謝物被CYP3A4進一步代謝。索坦主要活性代謝物占總暴露量的23~37%。索坦主要通過糞便排泄。索坦在一項[C]標記的舒尼替尼索坦質量平衡的人體試驗中,索坦劑量的61%是通過糞便排出,而腎臟排泄的索坦藥物和索坦代謝物約占索坦劑量的16%。舒尼替尼索坦和索坦主要活性代謝物在血漿、尿和糞便中發現的索坦主要藥物相關成分,分別代表了合并標本中的91.5 %、86.4 %和73.8%的放射活性。尿和糞便中能檢測到索坦次要代謝物,但在血漿中一般未能發現。索坦總口服清除率(CL/F)為34~62升/小時,受試者間的變異系數為40%。

    健康志愿者口服單劑量舒尼替尼索坦后,舒尼替尼索坦和索坦主要活性代謝物的終末半衰期分別為40~60小時和80~110小時。每日重復索坦給藥后,舒尼替尼索坦蓄積3~4倍,而索坦主要代謝物蓄積7~10倍,在10~14天內舒尼替尼索坦和索坦主要活性代謝物達穩態濃度。第14天血漿舒尼替尼索坦和索坦主要活性代謝物的總濃度為62.9~101 ng/ml。每日重復索坦給藥或按索坦治療方案重復周期索坦給藥,未發現舒尼替尼索坦和索坦主要活性代謝物的索坦藥代動力學有明顯的變化。

    索坦受試的健康志愿者和實體瘤受試者的索坦藥代動力學相似,包括胃腸間質瘤(GIST)和晚期/轉移性腎細胞癌(RCC)受試者。

     

    【索坦|特殊群體】

    索坦群體藥代動力學分析的人口學數據表明年齡、體重、肌酐清除率、人種、性別或ECOG體力狀態評分對舒尼替尼索坦或索坦活性代謝物的索坦藥代動力學沒有臨床相關性影響。

    未進行舒尼替尼索坦在兒童患者中的索坦藥代動力學評價。

     

    【索坦|肝功能不全】

    Child-Pugh A級或Child-Pugh B級肝功能損害的患者接受舒尼替尼索坦治療無需調整索坦初始劑量。舒尼替尼索坦及索坦主要代謝產物主要由肝臟代謝。與肝功能正常的受試者相比,單劑舒尼替尼索坦在輕度 (Child-Pugh A級) 或中度(Child-Pugh B級)肝功能損害的受試者中系統暴露量是相似的。索坦未在重度(Child-Pugh C級)肝功能損害患者進行索坦研究。索坦在癌癥患者中進行的臨床研究排除了ALT或AST >2.5倍ULN,或因肝轉移ALT或AST >5.0倍ULN的患者。

     

    【索坦|腎功能不全】

    與腎功能正常(CLcr>80 ml/分鐘)的受試者相比,單劑舒尼替尼索坦在重度腎功能損害(CLcr<30 ml/分鐘)的受試者中系統暴露量是相似的。

    輕度、中度及重度腎功能損害的患者接受舒尼替尼索坦治療無需調整索坦初始劑量。后續索坦劑量調整應基于患者索坦安全性及索坦耐受性見【索坦劑量調整】。血液透析的末期腎病患者(ESRD)無需調整索坦初始劑量。舒尼替尼索坦在血液透析的末期腎病患者中暴露量比腎功能正常的患者低47%。因此,后續索坦劑量可能需根據患者的索坦安全性和索坦耐受性逐步比初始索坦劑量增加一倍。

     

    【索坦|種族】

    PK研究 RTKC-0511-009在新加坡進行,索坦受試者為14例亞裔(包括11例中國人)和13例西方人的健康男性志愿者。舒尼替尼索坦單獨或者聯合酮康唑給藥后,亞洲人平均的舒尼替尼索坦和索坦主要代謝產物的暴露(Cmax、AUC0?last和AUC0-¥)高于西方人,但是酮康唑對兩組PK參數的影響程度相似,提示亞洲人和西方人代謝相似。索坦藥物暴露較高與體重有關,索坦對體重標準化后的CLPO數值進行比較的結果表明,在同一索坦治療期間,兩個種族之間平均CLPO數值沒有顯著性差異(舒尼替尼索坦單藥治療,P=0.091;聯合酮康唑治療P=0.353)。

     

    【貯藏】

    索坦保存于25℃;索坦允許范圍為15~30℃

     

    【包裝】

    1)索坦瓶裝

    索坦包裝規格:索坦14粒/瓶;索坦28粒/瓶;索坦30粒/瓶

    2)索坦鋁箔/PVC/Aclar水泡眼包裝

    索坦包裝規格:索坦28粒/盒

     

    【有效期】

    索坦有效期36個月

     

    【執行標準】

    索坦JX20060174

     

    【進口藥品注冊證號】

    (1) 索坦12.5mg: H20130258;H20130275

    (2) 索坦25mg: H20130259;H20130276

    (3) 索坦37.5mg:H20130260;H20130277

    (4) 索坦50mg: H20130261;H20130278

     

    【生產企業】

    Pfizer Italia S.r.l. 意大利

    Via del Commercio, Zona Industriale, IT-63100 Marino del Tronto, (Ascoli Piceno), Italy

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